如何定义肥胖呢? 通常我们用BMI值（即身体质量指数，即kg/m2）粗略衡量人们的肥胖程度，BMI等于或大于25为超重，等于或大于30则为肥胖。已有充足的研究数据表明，高度肥胖是包括糖尿病、心血管疾病以及癌症在内众多疾病的主要风险因素。全球每年至少有280万人的死亡，可归咎于超重或肥胖！ 肥胖是会对人体健康造成严重影响的，它并不仅仅是“美丑”的问题，世界卫生组织已经把肥胖定义为一种病。世界癌症研究基金会认为，33%的癌症发生在肥胖人群中，且乳腺癌更加青睐肥胖一族！那么减肥，可以预防乳腺癌吗？ 半分钟读全文 肥胖与乳腺癌风险之前的相关性根据多种因素而异； 饮食和体育锻炼可能降低乳腺癌风险、提高生存期，作用机理尚未明确； 减肥可以通过改变多种途径极大的影响绝经后乳腺癌的风险。 高度肥胖（高BMI，成人体重增加，腹部肥胖）是乳腺癌的危险因素。超重/肥胖和乳腺癌风险之间的相关性根据更年期状态、特定的生命阶段等多种因素而异。对于绝经后的妇女，多项荟萃分析一致显示，高度肥胖与激素受体阳性乳腺癌（雌激素受体阳性/ER+和孕激素受体阳性/PR+）风险呈正相关。相反的，有流行病学文献支持高BMI与绝经前激素受体阳性乳腺癌风险呈负相关或者不相关。另外，儿童期、青春期和成年早期的高BMI与绝经前乳腺癌风险降低有关。另有研究评估了腹部肥胖（即中心性肥胖），发现其与绝经前、后乳腺癌风险均呈明显的正相关，而且与最常见于40岁以下女性的三阴性乳腺癌（TNBC）的相关性最强。Pierobon和Frankenfeld的系统回顾和荟萃分析表明，TNBC与肥胖之间存在显著的相关性，但是按绝经状态分，发现只在绝经前女性中才有意义。 综上所述，肥胖与乳腺癌风险之间的关系很复杂，取决于多个因素。一方面，早期肥胖对于绝经前乳腺癌有保护作用，另一方面有科学文献提供了明确且一致的证据，证明成人高度肥胖是与绝经后乳腺癌有关的风险因素。 在高收入和中等收入国家，肥胖与社会经济状况（SES）相关。在高收入国家，食物供应的变化为廉价、热量高、营养价值低的食物消费创造了机会，这是肥胖流行的主要驱动力，尤其在SES低的人群中。一项系统回顾显示，较低的SES人群与肥胖风险（总OR：1.35；95% CI：1.04，1.76）和较高的腰围相关（总OR：4.67；95% CI：4.15，5.20）。在女性中，总体肥胖率随收入和受教育程度的上升而降低。SES不仅与肥胖风险相关，也与乳腺癌发病率和死亡率相关。多项研究显示了SES与乳腺癌结局的关系，低SES与乳腺癌诊断时疾病晚期、疾病复发率高、生存期差有关。确定SES与乳腺癌风险之间的直接联系的研究是有限的，需要更多的研究证实。 降低肥胖率的干预措施也有可能降低乳腺癌风险，特别是绝经后乳腺癌。肥胖率的增加与食物和建筑环境的改变有关，这些改变导致高热量食物的摄入增加和体育锻炼的减少，形成能量正平衡（能量摄入超过能量消耗的状态），随着时间的流逝，可能导致肥胖。研究显示，减少卡路里摄入并增加体育锻炼可能对绝经前后的乳腺癌都有保护作用。因此，针对肥胖的可调节风险因素，比如饮食和体育锻炼，是减少乳腺癌风险和提高生存期的一种策略。 饮食和体育锻炼之间有着复杂的相互作用，脂肪组织在人体也有着不同的分布和功能，这些对我们理解肥胖对于乳腺癌风险升高的机理提出了挑战。此外，肥胖与社会剥夺（social deprivation）、环境条件（environmental conditions）、遗传学、激素以及表观遗传因素（epigenetic factors）等的交织关系，都会影响乳腺癌风险和乳腺癌表型的侵袭性。需要更多的研究，为降低乳腺癌发生率和死亡率的新型干预措施提供证据。 减肥与乳腺癌风险 许多观察性研究发现，成人减肥与绝经后乳腺癌风险降低有关，虽然其他方面还没有发现有联系。一项荟萃分析评估了减肥对乳腺癌发病率的影响，发现减肥明显降低了乳腺癌风险，包括绝经前和绝经后。在最近一项妇女健康倡议观察研究（Women’s Health Initiative Observational Study）中，研究者检查了61,335位绝经后妇女体重变化对乳腺癌发生率的影响，报告显示，体重减少的妇女（＞5%体重）与体重稳定的妇女相比，乳腺癌风险明显降低（HR，0.88，95% CI，0.78–0.98）。护士健康研究（Nurses’ Health Study）也得到了相似的结果，减肥手术相关研究也支持该结果。虽然现在关于减肥可以降低乳腺癌风险的证据看起来都很可信，但是仍然需要有更严谨的数据，包括临床试验和减肥时间。 体重减轻，是一种能量负平衡状态，目前认为体重减轻可以通过改变多种途径（包括性激素，内分泌激素和炎性标记物等）极大的影响绝经后乳腺癌的风险。针对肥胖的减肥干预措施（包括饮食和/或运动）已被证实可以明显降低与乳腺癌风险相关的总体重、脂肪组织（内脏和皮下）和生物标记物。 过量的脂肪组织会调节类固醇的芳香化作用，导致雌激素水平升高，从而导致乳腺癌风险升高。减肥的干预措施已被证实对雌二醇、游离雌二醇、性激素结合球蛋白（SHBG）和游离睾丸激素的浓度有益。妇女营养与运动（Nutrition and Exercise in Women，NEW）研究显示，与仅调节饮食和仅运动组相比，调节饮食加运动组的参与者的总体重和腰围减少量更多（分别平均减少8.9，7.2和2.0kg）。还发现了剂量反应关系，体重减轻越多，雌酮、雌二醇、游离雌二醇和游离睾丸素以及SHBG降低越多。另一个研究发现，超重和肥胖的绝经后妇女体重减少＞10%与＜10%相比，生物活性雌二醇、睾丸素和SHBG都有显著变化。研究和荟萃分析提供的充分证据表明，以减少热量摄入和运动为形式的减肥干预措施与性甾体激素的大量减少有关。 腹部肥胖，尤其是内脏脂肪，与代谢异常有关，比如高胰岛素血症、胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子（IGF-1）浓度升高，这些都是乳腺癌的危险因素。针对肥胖的减肥干预措施可使空腹胰岛素、葡萄糖和HOMA-IR（作者注：用于评价个体的胰岛素抵抗水平的指标）浓度发生有利的变化。研究显示，6个月的体重减轻（皮下和内脏脂肪）与空腹胰岛素和HOMA浓度下降有显著关系，即使在饮食组的妇女体重恢复后，12个月时空腹胰岛素和HOMA仍然显著低于基线水平。 空腹葡萄糖和胰岛素水平可能会影响含不同营养成分的减肥饮食的反应。研究者建议胰岛素抵抗的超重和肥胖妇女，使用低碳水（low-carbohydrate，LC）饮食可以使体重减轻更多，相反的，血糖正常的妇女使用低脂（low-fat，LF）饮食可以减轻更多体重。最近一项研究发现，胰岛素抵抗（HOMA-IR＞4）的超重/肥胖的参与者使用高脂（high-fat，HT）高蛋白（high-protein，HP）饮食可使体重下降更显著；但是需要注意的是，与HF-平均蛋白饮食（40% 脂肪, 15% 蛋白质，45% 碳水化合物）相比，HT-HP饮食中的碳水化合物也非常低（40% 脂肪，25% 蛋白质，35% 碳水化合物）。Rock等发现，胰岛素敏感的妇女LF饮食组比LC饮食组在12个月时减轻体重更多。但是一项大型的随机对照试验（RCT）并没有显示出LF饮食和LC饮食对基线胰岛素状态下体重减轻的不同影响。 不同的饮食成分有不同的体重减轻反应，乳腺癌风险相关的生物标记物可能介导这种关联。需要进行大型的RCT研究，以了解乳腺癌风险的生物标志物是否对主要营养成分有不同的减肥反应。 减肥的药理学方法 如前所述，增加体育锻炼可以通过减肥潜在地降低乳腺癌风险。但是，体育锻炼增加与减少卡路里摄入，两者相互作用并影响能量平衡，这种方式是很复杂的。所以替代方案，人们选用药理学方法来减轻体重。二甲双胍，作为II型糖尿病的一线治疗药物，已针对其包括乳腺癌在内的癌症预防能力进行了广泛的研究，在许多研究中已经显示出减肥的功效。减肥有望破坏肥胖与癌症之间的联系，这是二甲双胍可能具有抗癌作用的机制基础。在一项针对154名一直是非糖尿病的超重/肥胖人群的研究中，二甲双胍治疗组平均体重下降5.8±7.0kg，而未治疗组平均体重下降0.8±3.5kg。关于二甲双胍对单纯肥胖的影响的13项荟萃分析显示，二甲双胍可有效减轻该人群的体重，而不会引起低血糖。一项研究将3234名血糖升高且超重/肥胖的参与者随机分为二甲双胍组、强化生活方式干预（ILS）组和安慰剂组，随访1年，二甲双胍组只有28.5%的参与者体重减轻了至少5%，ILS组和安慰剂组各有62.6%和13.4%；随访6年和12年，二甲双胍组的平均体重维持率为6.2%，而ILS组和安慰剂组仅3.7%和2.8%。表明二甲双胍对长期减肥终点更获益。二甲双胍对糖尿病和非糖尿病人群都有减肥的潜力，但还需要进一步研究。 另外一个对体重控制有益的药物是利拉鲁肽（liraglutide），一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已被美国食品药品管理局（FDA）批准作为饮食和运动的辅助剂控制II型糖尿病。5个随机临床试验回顾显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽组有更高的患者比例获得至少5-10%的体重减轻。但其主要缺点是胃肠道副反应和需要注射使用，还需要更多的研究以确定功效与副反应之间的平衡。 总结 乳腺癌是绝经后妇女中最常见的癌症，是与慢性肥胖有关的恶性结局之一。不要认为减肥和乳腺癌风险之间仅仅是相关性。随机对照临床试验显示，通过体育锻炼或饮食干预减轻体重，能够改变一些与肥胖相关的生物标记物（如瘦素、胰岛素和雌激素）水平，由于这些因素与乳腺癌的预后不良有关，因此这可能是改善乳腺癌患者结局的原因。所以减肥不仅能够预防乳腺癌，还能改善乳腺癌预后。 但是，要开发预防乳腺癌及其他与肥胖有关的严重疾病的干预措施，减少人群中这种高危状态，就需要更深入的了解肥胖的生理基础。并且，肥胖与绝经后ER+乳腺癌的正相关关系及其与绝经前ER+乳腺癌的负相关关系也需要进一步研究；这种差异的机制基础是什么？肥胖在生命周期中的持续时间和出现时机如何影响乳腺癌风险？将为乳腺癌预防和预后提供新的思路。 看到这里，减肥的动力是不是更强了呢？ 参考文献 [1] Agurs-Collins T, Ross SA and Dunn BK (2019) The Many Faces of Obesity and Its Influence on Breast Cancer Risk. Front. Oncol. 9:765. doi: 10.3389/fonc.2019.00765 [2]https://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/ [3]https://www.wcrf.org/dietandcancer/recommendations/be-healthy-weight [4]https://mp.weixin.qq.com/s/MHfQnEPaCT2honOMr0T3xg
肥胖与乳腺癌风险
肥胖、生命阶段与乳腺癌风险
肥胖、社会经济状况与乳腺癌风险
肥胖预防和乳腺癌风险
针对肥胖的减肥干预措施
减肥与性甾体激素
减肥与内分泌激素
减肥和主要营养成分
