近年来，业内对真实世界研究的讨论和探索越来越多，随着国内外一系列政策文件的出台，真实世界循证医学证据的地位越来越重要。2020年，NMPA发布了《真实世界证据用于支持药物研发与审批的指导原则》等一系列政策文件，对于真实世界证据可能的应用场景及其数据质量要求提出了详细的指导意见。2021年，国家药监局授权海南省药监局在博鳌设立了真实世界研究院和真实世界数据规范化试点医院。对于境外已经上市，中国仍然急需的药物和器械，通过真实世界证据加速药物审评审批的通道在博鳌已经有了多个成功案例。 通过真实世界证据快速上市新产品，通过真实世界证据拓展上市后适应症、修改说明书。不但成为可能，而且可以大大削减研发投入成本。此外，真实世界研究还可以扩展RCT证据的外延，为更广泛的上市后患者的临床选择提供疗效和安全性证据。 安罗替尼是我国自主研发的抗肿瘤1.1类新药，也是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等信号通路，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在布局上市后随机对照研究的同时，安罗替尼的多项真实世界研究也相继发表，本文将选取3篇安罗替尼真实世界研究的文献与大家分享。 2019年6月至2020年7月，本研究回顾性筛选在湖南省肿瘤医院接受治疗的晚期肺癌患者1596例，最终纳入复发SCLC患者28例，初治/复发NSCLC患者177例进行回顾性分析。患者的治疗方案如下表所示[1]： 表1 纳入研究的患者治疗方案概览 研究结果显示，对于复发SCLC患者的二线治疗、野生型NSCLC患者的治疗，安罗替尼联合PD-1抑制剂均能使患者的PFS显著延长。对143例复发NSCLC患者的PFS多变量分析表明，与免疫单药治疗（HR: 0.262, 95%CI: 0.142-0.483; P<0.001）及单一化疗（HR: 0.167, 95%CI: 0.084-0.334; P<0.001）相比，安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗是具有更好生存获益的独立预测因子。 此外，对队列E中的患者进行亚组分析显示，共51例PD-1联合安罗替尼患者的中位PFS为8-10个月。本研究证实，安罗替尼联合 PD-1 抑制剂二线及后线治疗复发性 NSCLC 和SCLC 有良好的疗效，且安全性可控。 02 安罗替尼联合免疫疗法治疗晚期NSCLC的真实世界研究 纳入2018年11月至2020年2月在中国人民解放军总医院接受治疗的80例NSCLC患者进行回顾性分析。80例患者中有24例接受安罗替尼单药治疗，56例患者接受安罗替尼±PD-1/PD-L1治疗，免疫治疗药物包括帕博利珠单抗、纳武单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、阿特珠单抗[2]。 本研究的总体ORR和DCR分别为11.3%和72.5%。截止最后一次随访时，仍有76例患者存活，一年OS率为92.6%。单变量分析显示，无EGFR突变、既往EGFR靶向治疗和脑转移患者的PFS有统计学意义的更长；在多变量 cox 回归分析中，脑转移是与 PFS 独立相关的唯一因素（HR：1.816，95%CI：1.003-3.286，P=0.049）。 安罗替尼联合免疫治疗的患者的mPFS 比安罗替尼单药治疗的患者更长，但差异无统计学意义（4.2 个月与 3.1 个月；HR：0.627，95%CI：0.312–1.260；P = 0.19）。安罗替尼组与安罗替尼联合免疫治疗组的 ORR（12.5% 对 10%）和 DCR（70.8% 对 70%）相似。亚组分析显示，腺癌、EGFR 野生型、IV 期、无肝转移、曾吸烟、既往治疗线数≥2、无既往 VEGF 或 EGFR 靶向治疗的患者接受安罗替尼联合免疫治疗可能会有更长的PFS，但无统计学意义。 安全性方面，与之前的临床试验和真实世界研究相似，最常见的不良反应是疲劳、高血压、手足综合征和口腔粘膜炎，对于安罗替尼联合免疫治疗的患者未出现新的不良事件。 总之，安罗替尼似乎对非小细胞肺癌患者具有良好的耐受性和有效性。在接受安罗替尼±免疫治疗的 NSCLC 患者中，我们发现脑转移是 PFS 的独立预测因子。在本研究中，未能证明 PFS 和 OS 显着延长，可能是因为样本量小和随访时间短。 03 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性：一项真实世界研究 纳入2018年6月1日至12月31日在解放军总医院第五医学中心就诊的52例接受安罗替尼三线及以后线数治疗的晚期NSCLC患者，进行回顾性研究[3]。 患者的总体ORR为16%，DCR为80%。mPFS为4.5m（95% CI: 3.6-5.4）。单因素分析显示，在ECOG PS≤1、远处转移≤2、无肝转移、既往治疗线数≤3以及既往化疗线数≤2的情况下，PFS显着延长；COX回归显示， ECOG PS ≤ 1（风险比 [HR]：0.308，95% CI：0.141-0.673）或无肝转移（HR：0.197，95% CI：0.079-0.489）的患者有更长的PFS。 mOS为4.5m（95% CI: 6.5–11.5）。单因素分析显示，在ECOG PS≤1、远处转移≤2、无肝转移、既往治疗线数≤3以及既往化疗线数≤2的情况下，OS显着延长；COX回归显示， ECOG PS ≤ 1（HR: 0.302, 95% CI: 0.091–0.684）或无肝转移（HR: 0.065, 95% CI: 0.004-0.214）的患者有更长的OS。 在安全性方面，3级TRAE是高血压、疲劳等，未出现危及生命的不良事件。 基于项研究可以看到，在真实世界的临床环境中，安罗替尼对晚期 NSCLC 患者具有良好的耐受性和有效性。ECOG PS≤1和无肝转移的患者显示出更长的 PFS 和 OS。 总结 安罗替尼真实世界研究已发布的成果主要集中在已获批适应症的肺癌领域，治疗方式在围绕安罗替尼联合免疫治疗的同时，进一步探索了治疗相关的优势人群，以及与疗效相关的预测因素。但目前已有的成果也有一定局限性，研究类型以回顾性为主，且研究样本量偏小，这也导致了一定偏移。 由多项已发表的研究结果可以看到，真实世界研究自提出至今，已从研究布局走到部分开花期，但距离真实世界研究的结果期，也就是支持药品审评上市的道路仍然需要业内人士不断探索，路漫漫其修远兮。 回顾性真实世界研究的数据质量和数据治理方面还存在很多挑战：1.不同的医疗机构，其数据标准不统一，目前医疗机构之间的数据共享还存在问题，数据收集还主要依赖人工。这些给真实世界数据追溯带来了困难；2. 由于没有任何一种统计策略能够确定地调整偏倚，观察性研究的潜在偏倚很可能大到足以在判断一种治疗是否有益时导致错误结论，如何控制选择偏倚是RWD治理的重要环节； 虽然真实世界研究还存在以上诸多挑战，但我们相信，在医药行业，数据的开放、共享和联通是未来的必然趋势。随着技术的进步，这些问题也正在得到解决。很多医疗机构成立了大数据联盟、很多大数据公司在搭建大数据平台、医药企业组建了真实世界研究团队。01 安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗肺癌中国真实世界研究
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