导 读： CCA是一种具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，总体5年生存率不足10%，预后亟待改善。肝内胆管癌，又称“肝胆管细胞癌”（ICC）中约13%的患者携带异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变，治疗需求亟待满足。2021年，基于Ⅲ期ClarIDHy研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了艾伏尼布治疗IDH1突变局部晚期或转移性CCA患者的适应证，推动IDH1突变CCA诊治进入精准时代。 近期，Targeted Oncology杂志发表了一项来自意大利IRCCS圣拉斐尔医院等4家中心联合开展的RWS报告，为临床实践带来了有益参考。本期特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授为大家解读该项研究，点评数据及意义，指导临床实践。 意大利4家中心参与了本研究，纳入以艾伏尼布作为二线或三线治疗（250mg BID，q4w）的IDH1突变局部晚期/转移性/复发性CCA患者，评估其生存结局，并采用二代测序（NGS）技术进行分子分析。 患者特征：自2021年5月至2022年5月期间共纳入8例符合入排标准的患者。患者的基线特征见表1，3例男性，5例女性，中位年龄为59岁（38~76岁）；7例为IDH1 R132C突变，1例为IDH1 R100Q突变；5例患者在开始艾伏尼布治疗时存在转移性病灶；5例患者开始艾伏尼布治疗前接受过手术。 表1 患者基线特征 所有患者均接受过一线化疗，其中5例为顺铂+吉西他滨标准方案，在既往的一线治疗中，8例患者中位PFS为6.0个月（95%CI：2.5~34.3），DCR为62.5%，其中2例获得部分缓解（PR）、3例病情稳定（SD）。艾伏尼布作为二线治疗2例、三线治疗6例（详见表2）。 研究者对6例患者送检了NGS，IDH1最常见的伴随突变为TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、BAP1和CDKN2A/2B，其他伴随突变有PIK3CA、NRAS、RAD21、ARAID1A、NTRK1、BRCA1和PSM1（详见表2）。 表2 患者临床结局和基因特征 疗效：中位随访9.4个月（3.7~10.6个月），5例患者疾病进展（PD），3例患者仍在接受艾伏尼布治疗，总体中位PFS为4.4个月（3.2~10.6个月）（图1），二线和三线治疗队列中位PFS相当[4.4 个月（4.4~5.8个月）vs 4.3个月（3.3~4.3个月），风险比（HR）=0.83, 95%可信区间（CI）：0.13~5.34]。全组患者中位OS尚未达到，至随访截止时6例患者仍生存（图2）。总体DCR为62.5%，患者对艾伏尼布的最佳反应分别为2例（25%）PR、3例（37.5%）SD、3例（37.5%）PD（详见表2）。 基于研究者此前对IDH1突变CCA患者进行聚类分析所揭示的三个基因组聚类[1]，研究者通过临床易于使用的算法也将这8例患者进行了聚类分析。组1包括1例患者，中位PFS为4.3个月；组2包括4例患者，中位PFS为5.7个月；组3包括1例患者，中位PFS为4.3个月。 图1 患者PFS曲线图 图2 患者总生存情况 安全性：治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为25%，均为1~2级，未观察到≥3级TRAEs。2级TRAEs包括心电图QT间期延长（2例）和低镁血症（1例）。多数患者无需调整剂量，仅2例因TRAEs中断治疗、调整剂量为250 mg QD。 本研究结果（中位PFS：4.4个月，DCR：62.5%，患者耐受性良好）与ClarIDHy研究（中位PFS：2.7个月，DCR：53%，患者耐受性良好）一致，验证了艾伏尼布在真实世界临床的良好疗效和安全性，可为IDH1突变晚期CCA患者带来明显生存获益。 专家简历 陈敏山 教授 中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任 中山大学肝癌研究所所长 中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员 中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员 广东省医学会肝癌分会前任主任委员 广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员 中华医学会 外科学分会 肝脏外科学组委员 中华医学会 肝病学分会 肝癌学组委员 中华医学会 肿瘤学分会 肝癌学组委员 2013～2016年中国名医百强榜 2014年首届“中山大学名医” 2015年、2018年岭南名医 2017年首届“广东好医生”奖 2018年荣耀医生专科精英奖肝病奖项 专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。 专家解析 精准靶向破局化疗困境，艾伏尼布填补IDH1突变患者未尽之需 CCA是一种侵袭性肿瘤，预后不佳且治疗选择有限，目前晚期患者治疗仍以吉西他滨为基础的化疗为主。氟尿嘧啶联合奥沙利铂双药方案虽已被确立为二线标准治疗，但生存获益有限。IDH1已被明确是CCA的驱动基因和治疗靶点，ICC中突变率约为13%[2-3]。基于关键性Ⅲ期随机对照试验（RCT）ClarIDHy研究的积极阳性结果[4]，艾伏尼布已于2021年5月获得FDA批准用于化疗后进展的IDH1突变局部晚期或转移性CCA患者治疗。该研究主要终点为PFS，对于至少接受过一线化疗后疾病进展的IDH1突变晚期CCA患者，与安慰剂组相比，艾伏尼布组中位PFS显著改善[2.7 个月(95%CI：1.6~4.2) vs 1.4个月 (95%CI：1.4~1.6)，HR=0.37，95%CI：0.25~0.54，P<0.0001]，疾病进展风险降低多达63%；艾伏尼布组6个月和12个月PFS率分别为32%(95%CI：23%~42%)和22% (95%CI：13%~32%) ，而安慰剂组6个月PFS率为0。 在ClarIDHy研究更新数据[5]中，尽管安慰剂组70.5%的患者在疾病进展后交叉至艾伏尼布组，艾伏尼布组仍显示了OS的显著获益。校正交叉因素后，艾伏尼布组中位OS超过安慰剂组的两倍[10.3个月(95%CI：7.8~12.4) vs 5.1个月(95%CI：3.8~7.6)，HR=0.49, 95% CI：0.34~0.70, P<0.001]，死亡风险降低51%，结果令人振奋。安全性分析显示，艾伏尼布耐受性良好，最常见的TRAEs为恶心、腹泻和疲劳，易控制和管理。由此，艾伏尼布为IDH1突变的晚期CCA患者提供了一种全新的、安全有效的精准治疗选择。 在国内，前期发布的《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022年版）》[6]中，IDH1/2点突变已被纳入病理检测要求，艾伏尼布的价值亦得到权威认可、被推荐用于IDH1突变患者治疗，从精准诊断到精准治疗，国内临床都有了行业规范的权威指引。 首项真实世界证据：验证出色价值，显露前移潜力 本文分享的研究是艾伏尼布治疗IDH1突变晚期CCA的首个RWS报道，具有重要循证意义。从研究结果中我们看到，艾伏尼布疗效和安全性表现与ClarIDHy研究总体一致[4]：本研究DCR为62.5%，ClarIDHy研究为53%；本研究中位PFS为4.4个月，ClarIDHy研究为2.7个月；本研究中位随访9.4个月，中位OS尚未达到，ClarIDHy研究中位OS为10.3个月。本真实世界研究结果验证了艾伏尼布的出色治疗价值，部分疗效数据绝对值甚至优于ClarIDHy研究，原因可能是ClarIDHy研究影像学评估更早和更密集，及该研究样本量较小。 此外，该研究数据还有两点值得进一步剖析： 其一，研究入组患者总体基线情况较差，62.5%为转移性CCA、75.0%为三线治疗，但接受艾伏尼布治疗的应答率仍高达62.5%，PR率达25%。这些患者一线化疗的中位PFS仅为6个月，而二线/三线艾伏尼布治疗的中位PFS仍有4.4个月，PFS最长者达9.4个月（三线治疗）。这样的有效性是非常难得的，因为CCA一旦进入晚期后线治疗，基本就找不到有效的药物，目前CSCO指南推荐的二线标准方案FOLFOX是基于ABC-06研究的结果，而ABC-06研究的DCR也只有33%（本研究DCR为62.5%）[7]。而且从图2可以看到，全组患者的8个月OS率达62.5%，而ABC-06研究中FOLFOX方案的6个月OS率也只为50.6%[7]。可以看到，艾伏尼布用于治疗IDH1突变CCA是具有非常大的潜力的，人群精准获益！ 第二，入组患者均未发生≥3级TRAEs，绝大多数患者无需调整剂量。这与前期研究一致验证了艾伏尼布的良好安全性，艾伏尼布单药治疗IDH1突变实体瘤患者的多中心、I期、剂量递增和扩展研究在剂量递增阶段（1200mg qd），受试者未发生剂量限制毒性，未达到最大耐受剂量[8]。这是非常有利的，因为化疗与靶向联合已成为越来越多肿瘤提高生存的探索方向，艾伏尼布良好的耐受性有利于研究者将其与化疗联合用于一线治疗的探索，让精准治疗更进一步。 伴随突变异质性仍待探索，基因图谱助力解决更多临床问题 此项RWS中另一个值得关注的重要问题是IDH1突变CCA患者的基因组图谱。在ClarIDHy研究最新结果中[5]，IDH1最常见的伴随突变是PI3KCA、KRAS、BRAF和FGFR2。由于ClarIDHy研究与本研究性质不同（RCT与RWS)，加之本研究样本量小，两者的基因分析结果无法直接比较。本研究显示IDH1最常见的伴随突变是TP53、BAP1和CDKN2A/2B，这与作者团队既往开展的一项研究结果[9]一致。为了阐明IDH1突变CCA的异质性基因组图谱，还需要进一步的分子和基因组研究，以探索新的联合靶向治疗方案，以及艾伏尼布潜在的原发性或获得性耐药机制，从而更大程度地发挥艾伏尼布的价值。 参考文献 [1]Abou-Alfa GK, et al. Lancet Oncol. 2020;21(6):796–807. [2]Rimini M, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2021,15(12):1367–1383. [3] Boscoe AN, et al. J Gastrointest Oncol，2019，10(4):751–765. [4] Abou-Alfa GK, et al. Lancet Oncol，2020，21(6):796–807. [5] Zhu AX, et al. JAMA Oncol，2021，7(11):1669–1677. [6]《肝内胆管癌病理诊断专家共识(2022版)》编写专家委员会.中华病理学杂志,2022,51(9):819-827. [7]Lamarca A, et al. J Clin Oncol, 2019, 37(15suppl):4003. [8]Maeve AL, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019, 4(9):711-720.
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研究结论
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