最新一期国际肿瘤学期刊《Frontiers in Oncology》发表了西达本胺（Tucidinostat或Chidamide）治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的中国真实世界研究数据。该研究由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授和北京大学肿瘤医院朱军教授共同牵头开展。 西达本胺是一种新型的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）药物，属于机制新颖的表观遗传调控类药物，已于2014年获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准治疗R/R PTCL患者。本项观察性研究旨在进一步观察西达本胺应用于真实世界的疗效和安全性。 本研究是全球范围内最大样本量的R/R PTCL真实世界研究。来自全国186个研究中心的548例患者纳入该研究，接受西达本胺单药或联合方案的治疗，并进行定期评估及随访。研究结果进一步验证了西达本胺的长期安全性、临床有效性以及为患者带来的长期生存获益。该研究提示，在临床实践中值得将西达本胺列为R/R PTCL患者的首选方案。 以下为原刊于《Frontiers in Oncology》网站的报道： 在先前的研究中，西达本胺已证明对复发/难治性 (R/R) PTCL 患者具有显着的临床益处。这项多中心观察性研究旨在评估西达本胺的客观缓解率 (ORR)、总生存期 (OS) 和安全性。2015年2月至2017年12月，来自中国186个研究中心的548名R/R PTCL患者纳入研究。在接受西达本胺单药治疗的 261 名患者中，ORR 为 58.6%，55 名患者（21.1%）达到完全缓解（CR）。在接受含西达本胺联合治疗的 287 名患者中，ORR 为 73.2%，73 名患者（25.4%）达到 CR。所有患者的中位 OS 为 15.1 个月。接受西达本胺单药治疗和联合治疗的患者的中位 OS 分别为 433 天和 463 天。这些结果表明，与国际历史记录相比，西达本胺治疗具有显着的生存优势。常见的不良反应 (AE) 是血液学毒性。单药治疗和联合治疗中的大多数 AE 为 1-2 级。没有发生意外的 AE。总之，基于西达本胺的治疗为 R/R PTCL 带来了良好的疗效和生存获益。未来的研究应该探索西达本胺联合化疗的潜在优势。 外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 是一组罕见且异质的临床侵袭性成熟 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞肿瘤，预后不良。2016 年世界卫生组织淋巴肿瘤分类修订版中描述了 27 种不同类型的 PTCL。PTCL 在西方国家占非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 10-15%，在中国约占 NHL 的 25-30% ( 1 , 2 )。此外，PTCL的亚型分布在中国和西方国家不同。中国最常见的 PTCL 亚型是结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (NKTCL)，鼻型，其次是未特指的 PTCL (PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 和血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤淋巴瘤 (AITL) ( 2, 3 )。 对于复发性或难治性PTCL，而不集约化常规化疗通常与高治疗失败和疾病复发率相关（3 - 5）。已经深入研究和开发了针对各种途径的新型药物，例如组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂。表观遗传疗法还通过识别不同 PTCL 亚型中的表观遗传基因突变得到支持，包括TET2、IDH2、RHOA、DNMT3A、CD28和FYN ( 6 – 10）。Chidamide 是一种新型苯甲酰胺类 HDAC 抑制剂，已被证明可阻断 I 类 HDAC 的催化口袋并选择性抑制 HDAC1、2、3 和 10 的活性 ( 11 – 17 )。对于复发/难治性 (R/R) PTCL，西达本胺在 II 期研究 ( 18 ) 中的总体缓解率 (ORR) 为 28%，在真实世界研究 ( 19 ) 中的 ORR 为 39% 。本研究是一项针对西达本胺的单臂、开放标签、回顾性、上市后观察性研究。主要目的是评估含西达本胺治疗复发或难治性 (R/R) PTCL 的安全性、有效性和生存获益。 目前的研究方案得到了所有参与中心的机构审查委员会的批准，并符合赫尔辛基宣言。由于使用了去识别化数据集，书面知情同意书被免除。 2015年2月至2017年12月，来自中国186个研究中心的R/R PTCL患者纳入研究。主要纳入标准如下：PTCL亚型为组织学病理学定义的复发或难治性疾病，并接受持续时间超过6周的含西达本胺的治疗。选择单疗法时，每周口服30mg赤酰胺的剂量。当与其他方案联合使用时，西达本胺的剂量为每周 2 次 20-30 mg，连续给药或根据医生的选择给药。 反应标准基于对霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的反应评估的卢加诺分类建议 ( 20 )。ORR 定义为达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例。OS 是从开始西达本胺到死亡或最终随访（2018 年 6 月）计算的。根据不良事件通用毒性标准量表 v4.03 (CTCAEv4.03) 对安全性评估进行分级。 使用 IBM SPSS for Windows 软件（25.0 版；IBM Corp）进行数据分析。分类变量的比较采用卡方检验，连续变量的比较采用t检验。Kaplan-Meier方法用于生存分析。使用 Cox 比例风险模型对 OS 进行多变量分析。 该研究共招募了 548 名 R/R PTCL 患者。患者的基线特征总结在表1中。中位年龄为 57 岁（范围为 18-89 岁），男女比例为 1.6:1。超过一半的患者接受了含西达本胺的联合治疗，其中以细胞毒性药物为主（补充表 1）。 表 1 548 例复发或难治性 PTCL 患者的基线特征。 对于整个队列，ORR 和 CR 率分别为 66.2% 和 23.4%。在 AITL (75.1%) 中观察到最佳 ORR，其次是 ALCL (70.7%)、PTCL-NOS (61.4%) 和 NKTCL (53.0%，表 2 )。根据不同的病理，CR 率从 20% 到 30% 不等，但没有统计学意义。 表 2按基线特征分层的基于西达本胺的治疗的疗效。 与西达本胺单药治疗相比，含西达本胺的联合疗法表现出更好的 ORR（73.2% 对 58.6%，P < 0.001），但具有相似的 CR（25.4% 对 21.1%）率。在接受西达本胺单药治疗的 261 名患者中，55 名（21.1%）患者获得 CR，98 名（37.5%）获得 PR，80 名（30.7%）获得 SD。在接受含西达本胺联合治疗的 287 名患者中，73 名 (25.4%) 患者获得 CR，137 名 (47.8%) 获得 PR，49 名 (17.0%) 获得 SD。不同联合方案之间的 CR 率或 ORR 差异无统计学意义。 最常见的不良事件 (AE) 是接受西达本胺单药治疗的患者出现中性粒细胞减少症 (46.7%)，而接受含西达本胺联合治疗的患者出现疲劳 (89.2%)。中性粒细胞减少症是最常见的 3-4 级 AE。接受联合治疗的患者的 AE 发生率和严重程度显着高于接受单一治疗的患者（表 3）。随访期间未发生意外 AE。 表 3不良事件。 随访期间共有 260 名患者死亡。整个队列的中位 OS 为 15.1 个月（范围，12.9-17.4 个月），预期的 1 年和 2 年 OS 率分别为 57.9% 和 35.8%。在病理亚型方面，AITL 的预期 1 年和 2 年 OS 率分别为 64.2% 和 45.4%；ALCL 分别为 50.7% 和 27.7%；NKTCL 分别为 41.8% 和 14.5%；PTCL-NOS 分别为 54.2% 和 32.0%；其他类型分别为 65.4% 和 41.4%（P < 0.001，图 1A）。生存获益因治疗反应而异，达到 CR 的患者的预期 1 年和 2 年 OS 率为 90.4% 和 69.4%、58.1% 和 36.1%、39.7% 和 8.7%，以及 12.2% 和 6.5%， PR、SD 和疾病进展 (PD) 分别为 (P < 0.001，图 1B )。 图 1根据病理亚型和治疗反应的总生存期 (OS)。(A)根据整个队列的病理亚型的 OS。(B)根据整个队列的治疗反应的 OS。(C)根据西达本胺单药治疗的病理亚型的 OS。(D)根据西达本胺单药治疗的治疗反应的 OS。(E)根据病理亚型对接受含西达本胺联合疗法的患者的 OS。(F)根据接受含西达本胺联合疗法治疗的患者的治疗反应的 OS。 中位随访时间为 4.9 个月。在接受西达本胺单药治疗的患者中，所有患者的预期 1 年和 2 年 OS 率分别为 58.0% 和 36.5%；AITL 患者分别为 58.8% 和 42.5%；ALCL 患者分别为 46.0% 和 23.0%；NKTCL 患者分别为 48.5% 和 27.0%；PTCL-NOS 患者分别为 56.4% 和 31.8%；对于其他类型的患者，分别为 67.2% 和 56.0%（P = 0.352，图 1C）。在治疗反应方面，对于达到 CR、PR、SD 和PD，分别（P < 0.001，图 1D）。 在接受含西达本胺联合治疗的患者中，所有患者的预期 1 年和 2 年 OS 率分别为 57.3% 和 35.2%；AITL 患者分别为 68.3% 和 47.8%；ALCL 患者分别为 43.2% 和 28.8%；NKTCL 患者分别为 32.2% 和 7.4%；PTCL NOS 患者分别为 51.8% 和 32.0%；对于其他类型的患者，分别为 64.5% 和 45.2%（P = 0.001，图 1E）。在治疗反应方面，对于达到 CR、PR、SD 和PD，分别（P < 0.001，图 1F）。 目前的大规模真实世界研究探讨了西达本胺对 R/R PTCL 的安全性、有效性和生存益处。含西达本胺的疗法取得了令人满意的疗效，ORR 为 73.2%，耐受性良好，没有意外 AE。此外，含西达本胺的治疗带来了生存优势，2 年 OS 率为 35.8%。特别是对于那些达到 CR 的患者，西达本胺单药治疗和联合治疗均能改善生存结果，2 年 OS 超过 60%。 先前的研究表明，HDAC 抑制剂对 R/R PTCL 具有显着的抗癌潜力。在一项涉及 131 名患者的 II 期研究中，罗米地辛导致快速反应，达到客观反应的中位时间为 1.8 个月，ORR 为 25%，CR 率为 15% ( 21 )。在长期随访期间，所有反应者的中位 DOR 为 28 个月，32% 达到 CR 的患者的 DOR 超过 24 个月 ( 22 )。在一项真实世界的研究中，罗米地辛的 ORR 为 33%，CR 率为 12.5%，中位 DOR 为 13.4 个月 ( 23 )。同样，一项关键的 II 期研究表明，belinostat 的 ORR 导致 ORR 为 25.8%，CR 率为 10.8%（24）。在目前的研究中，整个队列中含有西达本胺的治疗的 ORR 为 66.2%。值得注意的是，AITL 的缓解率相对较高，ORR 为 75.1%，CR 率为 29.9%。AITL 的特点是肿瘤性 T 细胞中表观遗传修饰物的高频率突变 ( 9 )，这可以部分解释西达本胺的显着临床益处。此外，西达本胺的疗效似乎高于普拉曲沙，后者导致复发或难治性 PTCL 的 ORR 为 29%，CR 率为 11% ( 25 )，但低于 Brentuximab vedotin，后者导致ALCL 的 ORR 为 86%，CR 率为 57%（26).因此，未来的研究需要重点关注 HDAC 抑制剂对特定亚型生存获益的影响。 接受挽救性化疗的 R/R PTCL 患者的生存预期非常差。一项回顾性研究表明，接受化疗的首次复发性 PTCL 患者的中位 OS 仅为 6.5 个月 ( 27 )。相比之下，HDAC抑制剂显示出更好的生存优势。Romidepsin 导致中位 DOR 为 28 个月，中位 PFS 为 29 个月，其中在达到 CR ≥ 12 个月的患者中观察到更好的生存获益 ( 22 )。在目前的研究中，所有患者的总体中位 OS 为 15.1 个月，实现 CR 的患者的 2 年 OS 率为 69.4%，表明西达本胺对 R/R PTCL 患者的长期生存获益显着提高。 在目前的研究中，西达本胺总体耐受性良好。大多数 AE 是 1-2 级的血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在接受含西达本胺联合治疗的患者中，AE 的发生率略有增加，但所有 AE 都是可控的。观察到由心率 (QTc) 期校正的 QT 间期短暂延长，这与并发心脏症状无关。因此，本研究进一步证实了西达本胺在单一疗法和其他化疗中的安全性。 目前的研究有几个局限性。首先，在制定纳入标准时考虑了反应时间。罗米地辛达到客观反应的中位时间为 1.8 个月 ( 21 )，而西达胺导致快速反应，所有反应的 74% 发生在治疗后的前 6 周内 ( 18 )。基于这些报告，本研究招募了接受持续时间超过六周的治疗的患者，以探索西达本胺的长期生存益处。然而，它导致了疗效评估的显着选择偏倚，导致 ORR (58.6%) 高于先前真实世界研究中报告的结果 (ORR 为 51.2%) ( 19）。其次，由于联合治疗过程中方案的异质性，未确定最佳联合细胞毒药物，也未收集疾病进展后挽救治疗的数据。第三，由于多中心的性质和纳入，许多基线特征数据包括中心病理学审查、临床表现、分期和反应的影像学检查方法以及除国际预后指数之外的预后等，由于多中心性质和招募，这使得难以选择可能受益的特定患者人群。 总之，目前的大规模研究表明，西达本胺对 R/R PTCL 患者具有良好的疗效和可耐受的安全性。此外，目前的研究证明了西达本胺联合化疗对 R/R PTCL 患者的潜在生存益处。 介绍
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