非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%~90%，约2%~7%的NSCLC患者存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。ALK重排（或ALK阳性）的发现促进了以ALK为靶点的酪氨酸激酶抑制剂的研发。2011年，第一个ALK抑制剂克唑替尼在美国获批用于治疗ALK阳性NSCLC。在初治或化疗经治ALK阳性NSCLC患者中，克唑替尼都能显著延长中位无进展生存（PFS），并较化疗有更高的反应率。然而，由于ALK基因突变或通路的代偿性变化，大部分患者在服用克唑替尼1到2年内会出现耐药。 第二代ALK抑制剂展现出了更强的对靶点的亲和力，且通过血脑屏障的浓度更高。目前已有两种二代ALK抑制剂被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗因克唑替尼耐药或不耐受而进展的ALK阳性NSCLC包括2018年5月获批的塞瑞替尼和2018年8月获批的阿来替尼。 既往塞瑞替尼的临床疗效和安全性证据来自于临床试验，而真实世界的治疗反应和剂量模式尚不明确。本研究调查了美国临床实践中转移性ALK阳性NSCLC患者使用塞瑞替尼的治疗模式、剂量和早期结果。 广州医科大学附属第一医院 呼吸肿瘤科 主治医师 社会任职：广州抗癌协会肺癌专业委员会委员、广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会委员 医学专长：呼吸内科常见疾病诊治，胸部肿瘤的诊治，掌握胸部结节、胸膜病变等CT、B超引导下穿刺 研究目的和设计
本研究旨在评估治疗方案、塞瑞替尼剂量、早期转归、不同剂量的胃肠道不良事件发生率（AE）和食物摄入指导，并对OS进行了分析。
患者纳入标准：原发性NSCLC诊断，分子学检测有ALK重排，诊断原发性NSCLC时至少年满18岁，局晚期或转移性NSCLC接受过克唑替尼治疗，在FDA批准塞瑞替尼上市后（2014年4月29日）任何非临床试验中，克唑替尼之后接受过塞瑞替尼治疗的患者。
研究结果
研究包括58例ALK阳性NSCLC患者，中位年龄63.2岁，男性41.4%，20.7%既往进行过化疗。患者在克唑替尼平均治疗10.6个月后起始塞瑞替尼，41.4%的患者在克唑替尼治疗期间发生过胃肠道不良反应。在原发性NSCLC诊断时，51.7%的患者从未吸烟，27.6%的人至少在10年前戒烟。67.2%的患者为Ⅳ期NSCLC，94.8%的患者为腺癌。起始塞瑞替尼治疗时，96.6%的患者有远处转移，最常见的是肝脏（60.3%）、骨骼（53.4%）和大脑（37.9%）。
70.7%患者接受的塞瑞替尼初始剂量为750 mg/d，19%为600 mg/d，10.3%为450 mg/d。虽然由于样本量小而没有进行统计，但与塞瑞替尼750 mg/d相比，起始600 mg/d和450 mg/d的患者往往年纪偏大、有更多共病、既往更高比例接受过化疗。
不同剂量组总转移灶的数量和ECOG分级存在差异。起始塞瑞替尼750 mg/d的患者中，有56.1%有7个以上转移灶，而塞瑞替尼600 mg/d和450 mg/d组患者中没有一例有如此多的转移灶。有55.2%和34.5%的患者的ECOG分别为1级（能走动的）和2级（轻度失能），750 mg/d组和600 mg/d组ECOG 2级较450 mg/d组更常见。
在起始塞瑞替尼治疗时，50.0%的患者被建议在服用塞瑞替尼前后禁食2小时，17.2%的患者被指导与食物一起服用塞瑞替尼，32.8%的患者没有给予任何与食物相关的指导。450 mg/d组患者有更大比例被建议塞瑞替尼与食物同服。
尽管起始塞瑞替尼治疗的中位随访时间仅3.8个月，但大多数患者（68.6%）使用塞瑞替尼后都达到了完全或部分缓解，且持续的高反应率与转移灶部位和起始剂量无关。塞瑞替尼治疗的中位PFS达到12.9个月（表，图1）。由于随访时间短，许多患者尚未发生进展或死亡。分析显示，塞瑞替尼起始后12个月生存率为84.5%。
表 不同亚组的塞瑞替尼疗效分析
图1 塞瑞替尼治疗的PFS
图2 起始塞瑞替尼治疗后的OS分析
在58例使用塞瑞替尼的患者中，17.2%的患者在随访期间报告了胃肠道不良反应。大多数不良反应发生在那些被建议禁食的患者中。在较小剂量塞瑞替尼（600和450 mg/d）与食物同服患者中，没有报告胃肠道不良反应。
在58例患者中，36例（62.1%）患者在末次随访时仍在使用塞瑞替尼，1例患者在塞瑞替尼治疗期间死亡，21例（36.2%）患者停用塞瑞替尼。停用塞瑞替尼的患者中，有6例接受阿来替尼治疗，2例进行化疗，2例进行免疫治疗，11例未接受进一步的抗肿瘤治疗。
讨论
本项回顾性病例研究首次对美国真实世界临床实践中转移性ALK阳性NSCLC患者塞瑞替尼治疗的模式、起始剂量和早期临床转归进行了评估。研究表明，塞瑞替尼治疗转移性ALK阳性NSCLC有效：无论治疗转移部位和初始剂量如何，大多数患者不仅达到了完全或部分缓解，而且始终处于高水平。此外，一个重要的发现是，较小塞瑞替尼初始剂量似乎并未与较低的疗效（完全或部分缓解率）相关。
本研究提示，塞瑞替尼较小剂量、与食物同服可能会有更少的胃肠道不良反应，强调了优化塞瑞替尼剂量进而改善生活质量的重要性。
虽然由于研究设计和患者人群差异，本研究与ASCEND-1和ASCEND-2研究无法直接对比（ASCEND-1和ASCEND-2研究中克唑替尼经治患者曾经历过多线治疗），但本研究中观察到的总有效率（69%）高于ASCEND-1（56%）和ASCEND-2（39%）。此外，在这些克唑替尼经治转移性ALK阳性NSCLC患者中，起始塞瑞替尼治疗后的中位PFS（12.9个月）也高于ASCEND-1（6.9个月）和ASCEND-2（5.7个月）研究。
本研究通过真实世界的证据证实了塞瑞替尼临床应用的可行性，为临床试验结果补充了必要的信息。
