近年来许多新药和组合已获批用于RRMM患者，二代PI为基础的卡非佐米联合方案，如来那度胺和地塞米松(KRd)和Kd均显著改善患者临床获益，具体而言，ASPIRE试验显示，与Rd相比，KRd的PFS显著延长，总缓解率(ORR)更优；而ENDEAVOR试验则证明，与硼替佐米+地塞米松相比，Kd的疗效更强。 然而由于临床试验的限制性入选和排除标准，真实世界中接受治疗的患者的特征可能与临床研究中接受治疗的患者不完全匹配，例如临床试验通常排除了体能状态较差或肾功能受损的患者。 为增加统计学效力、降低统计估计值的不确定性和在更长的随访期内解决研究假设，意大利Massimo Gentile教授等联合分析了4个数据库中600例RRMM患者数据，结果证实了KRd在RRMM患者真实世界中的安全性和疗效，并鼓励其在临床实践中使用。文章近日发表于《HEMATOLOGICAL ONCOLOGY》。
本研究为回顾性分析，收集了2015年12月至2018年12月期间在临床试验之外接受KRd治疗的RRMM患者的4个独立回顾性队列的更新临床数据，还纳入了本中心治疗的另外20例未发表的病例。
所有患者均接受标准剂量静脉注射卡非佐米（前两次输注20 mg/m2，然后在第1、2、8、9、15、16天27 mg/m2），联合地塞米松40 mg（第1、8、15、22天）和来那度胺口服25 mg（第1-21天），28天为一个周期。12个周期后可降低卡非佐米（第1、2、15和16天），并根据医生的判断延长超过18个周期。根据肾功能调整来那度胺的起始剂量，老年患者（> 75岁）地塞米松每周剂量为20 mg，如果有特定合并症可根据药物建议调整每种药物的剂量。
患者特征
共有600例RRMM患者在真实世界中接受了KRd治疗。患者特征见表1。KRd治疗开始时的中位年龄为64岁，年龄> 75岁和> 80岁的患者分别为43/600 (7.1%)和7/600(1.16%)。IgG最常见，见于一半以上的病例。181例(32.4%)患者的ISS评分为III。231例(38.5%)有FISH细胞遗传学结果。49例患者(8.2%)存在重度肾损害（肌酐清除率< 30 mL/min）；5例患者在透析期间接受KRd治疗。约四分之一的患者出现不良细胞遗传学异常，包含以下畸变之一：t(4；14)、t(14；16)和del(17p)。既往治疗的中位数为2，约50%的患者接受KRd作为二线治疗；36.3%的人群既往暴露于来那度胺。在254例来那度胺暴露患者中，81例为难治性(32%)，其中59例接受ASCT后维持治疗。大多数患者（579/600，96.5%）既往暴露于PI（均为硼替佐米），无患者在KRd治疗前接受过伊沙佐米。267例(44%)既往接受过ASCT。此外，71例患者在KRd挽救治疗后接受了ASCT或allo-SCT，23例为首次移植。
疗效
KRd周期的中位数是11；但93例接受超过18个周期KRd，其中33例在18个周期后停止卡非佐米，而60例在18个周期后继续KRd治疗直至疾病进展或毒性。
ORR为79.9%，163例患者(27.2%)达到CR，162例(27%)达到VGPR，154例(25.7%)达到PR。20.1%的患者出现疾病控制不佳或疾病进展(PD)（表2）。年龄、性别、ISS、既往治疗线数、FISH风险、肌酐清除率和既往来那度胺暴露不影响KRd缓解的概率。至最佳缓解的中位时间约为3.5个月。
中位随访16个月，187例患者死亡，259例患者退出治疗，停药的主要原因是疾病进展(81.8%)，此外74例患者(12.3%)因毒性停止治疗，89例(14.8%)由临床医生决定（71例随后接受ASCT或allo-SCT）。中位PFS为22个月，2年PFS率为47.6%。(注：尚未拿到正式发表版原文，缺失PFS和OS图)
在单变量分析中，男性、晚期ISS(III)、超过1线既往治疗、既往暴露于来那度胺和高危细胞遗传学与较短的PFS和较高的进展风险显著相关（表3）。值得注意的是，重度肾损害，即肌酐清除率(CrCl)< 30（表3）未显著恶化无进展生存期。此外，通过按年龄（即<65、65-75、75-80和>80）对患者进行分层构建PFS曲线，以更好地解析不同年龄之间的临床结局，结果发现PFS随着年龄增加而变差。
上述参数（细胞遗传学风险除外）纳入多变量模型，发现仅性别、ISS和既往暴露于来那度胺仍与进展风险增加显著相关；但当多变量模型中也包括细胞遗传学风险时，仅晚期ISS(III) (HR= 1.77，P= 0.005)和不良细胞遗传学模式(HR= 1.46，P< 0.0001)与较高的进展风险显著相关。
中位OS为34.8个月；2年OS率为63.5%。在单变量分析中，晚期ISS(III)、肌酐清除率< 30 mL/min、超过1线既往治疗和高危FISH与较高的死亡概率显著相关（表4）；但与PFS不同，既往来那度胺暴露未能预测较差的OS。在多变量分析中，重度肾损害和治疗线数仍与OS独立相关。在最终分析中，FISH风险与预后独立相关。
安全性
最常见的副作用是血液学和心血管事件。
49,3%发生任何级别的血红蛋白降低，至少82例患者(14%)需要EPO支持和/或红细胞输注；80例患者(13%)发生3-4级中性粒细胞减少，至少36例患者(6%)需要G-CSF。感染和不明原因发热为30.8%，7例患者发生3-4级感染。
最常见的非血液学不良事件为心血管不良事件（35%），主要包括高血压，85例(14.5%)发生，15例患者(2.5%)中发生3-4级心力衰竭，2例患者中为急性事件（如缺血发作）。21例患者(3.6%)发生心律失常，主要是房颤。55例患者观察到血管毒性，其特征为深血栓形成和卒中。至少28例(4.7%)患者发生3-4级神经系统不良事件，如周围神经病变（感觉/运动）。96例患者(16.5%)发生胃肠道症状，其中13例为3-4级。
本研究共纳入600例RRMM患者，是KRd最大样本量的报道，通过回顾性数据证实了KRd在真实世界中RRMM患者的安全性和疗效。作者鼓励在临床实践中使用该三联治疗，而且如果计划使用挽救性ASCT进行强化治疗，KRd仍然是一种合适的治疗选择。
参考文献
Enrica Antonia Martino,et al.Carfilzomib combined with lenalidomide and dexamethasone (KRd) as salvage therapy for multiple myeloma patients: Italian, multicenter, RETrospective clinical experience with 600 cases outside of controlled clinical trials.Hematol Oncol . 2022 May 31. doi: 10.1002/hon.3035.
