近些年，随着靶向治疗理念的兴起和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断问世，慢性髓性白血病（CML）已经逐渐进入慢病化管理时代。氟马替尼是我国原研的第二代TKI，不仅凭借着出色的疗效和可控的安全性，被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者，而且在临床实践和真实世界研究中持续为我们带来惊喜。最近，一项在我国华南地区开展的CML真实世界研究披露了中期结果，再次印证了氟马替尼的高效低毒品质。本文特邀此研究的主要研究者之一、南方医科大学南方医院许娜教授为我们分享这项研究的开展情况和数据结果，并与南方医科大学南方医院刘晓力教授共同接受采访，解读研究的临床意义，展望氟马替尼未来发展。 专家简介 刘晓力 教授 南方医科大学南方医院 主任医师、教授、博士生导师 南方医科大学南方医院血液科 兼任广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 MDS/MPN 专家委员会委员 广东省抗癌协会血液肿瘤专委会CML/MPN学组主任委员 广东省医学会医学教育与信息技术分会常委 美国血液学会委员 主持完成国家自然科学基金项目4项，国家863计划分题2项，省市级科研基金项目6项。获省部级医疗成果二、三等奖6项，在国内外发表论文百余篇 许娜 教授 南方医科大学南方医院 博士 副主任医师 硕士研究生导师 南方医科大学南方医院 广东省医学青年杰出人才 中华医学会血液学分会第十一届白血病淋巴瘤学组委员 中国抗癌协会血液肿瘤委员会第二届MDS/MPN工作组委员 广东省抗癌协会血液肿瘤委员会CML/MPN执行主任委员 广东省中西医结合学会血液病专业委会常委 广东省抗癌协会血液肿瘤专委会委员 广东省血液科质控中心秘书兼副组长 广东省基层医药学血液病学专业委员会常委 广东省医学会血液病学分会贫血/MDS组成员 广东省预防医学会血液肿瘤专委会委员 广东省女医师协会-血液学分会委员 广东省弥漫性实质性肺疾病多学科成员
华南地区氟马替尼治疗CML真实世界研究精彩回顾
本项研究共计12家中心参与，截至2022年12月5日，共入组380例患者，其中158例为新诊断的慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）患者，222例为使用氟马替尼转换治疗的CP-CML患者。结果显示，在147例可评估的氟马替尼一线治疗CP-CML患者中，男性患者有100例，中位年龄为46岁，患者在Sokal风险评分和EUST风险评分分布较为均衡，同时也有一些患者伴有高血压、高血脂、糖尿病以及既往心血管事件等。
在疗效方面，氟马替尼一线治疗CP-CML患者的主要分子学缓解（MMR）率随时间不断提高，其中3个月的早期分子学缓解（EMR）率高达91%，12个月MMR率也可以达到55%。有10例患者治疗失败，其中2例患者是因为出现严重的血小板减少和腹泻，8例患者则是分别在6个月和12个月的时候未达到BCR-ABL(IS)<10%的目标。
在安全性方面，氟马替尼治疗CP-CML患者过程中最常见的不良反应是血红蛋白减少（29%）和腹泻（34%），其中前者可能与华南地区CML患者基线合并地中海贫血相关。3-4级的不良反应发生率较低，血红蛋白减少和腹泻发生率分别只有5%和1%。此外，在整个随访期间没有出现严重的心血管事件和胸腔积液。
值得注意的是，6例患者因不良事件降低了氟马替尼的剂量，即由600mg/d调整为400mg/d，在3个月时4例患者达到了EMR，其中2例患者达到MMR，6个月时有1例患者达到了MR4，1例患者达到了完全分子学缓解（CMR），可见氟马替尼的疗效并未因这些患者将剂量降低而降低，反而帮助患者达到了治疗目标，这提示对于某些应用氟马替尼后出现不良反应的患者，将剂量调整为400mg/d可能会是一个优化选择。
整体而言，本次真实世界研究显示氟马替尼的疗效值得肯定，而且不良反应的发生率较低，可以作为临床上值得信赖的优选药物。
大咖解读真实世界数据，展望氟马替尼未来发展
Q1：请您结合真实世界研究数据，谈谈氟马替尼在初诊治疗的CML患者中，是否延续了临床研究中的强势表现？
许娜教授：在真实世界研究中的147例患者中，我们可以看到氟马替尼的数据甚至比此前的三期临床研究结果还要出色。在CML的一线治疗中，经氟马替尼治疗后早期就已经有了非常好的疗效，3个月EMR率达到了90%以上，并且疗效随着时间延长还有进一步加强，那么在12个月的时候MMR率已经提高到了55%。
同时，根据目前已经上市的其他二代TKI的疗效数据横向对比发现，本研究中氟马替尼与尼洛替尼及达沙替尼在3、6、12个月的疗效基本是一致的。那么从数值上看，氟马替尼甚至在各个阶段都有更高的MMR率。
Q2：目前，TKI转换治疗已经是临床实践中关注的重点问题。请您分享下临床实践中氟马替尼在转换治疗中的表现？
许娜教授：TKI耐药以及转换治疗已经成为CML治疗过程中的热点和难点问题。那么在我们的研究中，经氟马替尼二线治疗后的12月MMR率能够达到50%，而用于三线转换治疗后也有部分患者疗效得到进一步改善，12月MMR率也能达到42%。而且整体安全性良好，显著改善患者生活质量和相关不良反应的发生。另外，我们中心也有参与了一项由胡豫教授发起的多中心真实世界研究，初步结果显示，一线治疗警告或失败患者转换为氟马替尼治疗后，12个月MMR率达到40%，累计MMR率达到42%，同样整体安全性也良好。
同时，也有国外研究结果显示CML患者生存期可能会随着TKI转换次数的增加而降低，所以这提示我们对于一些耐药的患者应该尽早转换TKI，可能会得到更好的预后效果。
Q3：鉴于氟马替尼在临床实践中显现出的优势，您对加强氟马替尼的临床效果有何建议？
许娜教授：第一，加强不良反应的监测。在用药期间如果出现不舒服情况需要告知患者来及时就医，因为良好的依从性及严密不良反应监测是获得最佳临床疗效的重要保障。第二，灵活调整药物剂量，就像我们研究中呈现的数据，如果一小部分患者出现了不良反应，那么医生需要根据患者情况适当调整氟马替尼剂量，可能在取得疗效同时降低不良反应发生率。第三，加强患者的科普教育。因为CML已经进入到慢病化管理时代，所以患者教育可以促进医患共同决策，增加药物可及性和依从性，有效的沟通也可以增强患者战胜疾病的信心。第四，建议及时早期转换TKI。如刚才所讲，目前数据表明，一线治疗警告或失败的CML患者如果能尽早转换可能会获益更多。
Q1：首先，请您根据真实世界研究数据和临床实践中的体会，分享下CML治疗TKI选择的考量都有哪些？
刘晓力教授：我们在临床使用过程中首先考虑的是药物的疗效，鉴于无治疗缓解率（TFR）逐渐成为CML患者治疗的新目标，所以需要根据此目标，筛选出疗效更佳的治疗药物。目前，临床可选择的有第一代TKI伊马替尼，第二代TKI尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼，以及第三代TKI奥雷巴替尼等，这些药物给了我们更多的治疗选择，也可使更多患者获益。此外，也要考虑患者的经济负担，随着我国这些年医保政策的落实，医保已经惠及到绝大多数普通老百姓，所以CML的治疗成本也有一定降低，很多病人都可以接受。当然，随着用药时间的延长，我们发现TKI会出现一些副作用，并且可能会给患者的生活带来一些困扰，所以这也是一个不能忽视的因素。
目前，不论是我们国内的指南还是国外指南，均推荐二代TKI可用作一线治疗，以使患者能够更早、更快达到深层分子学反应（DMR），最终能够达到停药这样一个目标。但是也要注意到二代TKI的不良反应谱也是各不相同。长期使用尼洛替尼不仅可能会对患者心血管有较大影响，而且也会影响糖脂代谢，所以对于并存这些老年性疾病的患者要特别注意；达沙替尼长期应用期间胸腔积液的发生率较高，所以指南也对此做出减量推荐；而氟马替尼安全性优势较为明显，只有早期应用可能会有胃肠道反应，比如出现腹泻，但是处理相对简单，很多患者可耐受。当然，与其他二代TKI相比，氟马替尼上市时间较短，我们也期待未来有更多的研究数据，能为我们在使用过程中提供更多参考。
Q2：本次真实世界研究结果为临床更好地使用氟马替尼提供了哪些帮助？
刘晓力教授：既往研究提示，在CML一线治疗中，氟马替尼与尼洛替尼及达沙替尼，在3、6、12个月的疗效是一致的。那么在我们自己的研究中，氟马替尼一线治疗后3个月EMR率可以达到85%，在12个月的时候我们发现MMR率也可以达到83%，这些数据和上市前的三期临床研究的结果相似，所以氟马替尼用于CML-CP一线治疗表现还是较为优异的。当然，我们也要关注患者在使用其他TKI后耐药或不耐受的解决对策，在这项真实世界研究中同样探索了氟马替尼在CML二线、三线治疗中的治疗价值，并最终显示出了不错的疗效。所以应当重视患者的早期转换治疗，选择合适的TKI药物，尽可能避免出现治疗失败的情况。
另外，刚才讲了氟马替尼一个突出的特点就是不良反应少，而不良反应和患者依从性以及疗效密切相关。不良反应少则患者的依从性就可能会提高，而规范服药正是保证疗效的一个基本要素。所以此研究可以帮助我们了解不良反应的发生情况，从而指导临床个体化用药。还有，即使患者不耐受会停药，比如早期发生腹泻后最多停药或减量1-2周，随后患者基本都能继续坚持服药，那么这些数据也能增加患者的信任，提高患者的依从性和治疗信心，这样也有利于患者更早地实现治疗目标。
Q3：此次真实世界研究结果再次显现出了氟马替尼在临床治疗中的价值，在此基础上您对氟马替尼未来研究结果还有哪些期待呢？
刘晓力教授：首先，二代TKI虽然克服了一些突变产生耐药，但耐药情况仍存在，比如达沙替尼对V299，T315I，F317耐药，尼洛替尼对Y253，E255，T315I，F359耐药，博舒替尼对G250，V299耐药等，期待未来能开展更多针对基因突变导致耐药患者的研究。另外，因为目前儿童CML的发生率也在增加，但没有相关安全性数据，所以我们也希望继续开展一些关于儿童用药安全性的研究，来更好地指导儿童使用。还有，就是针对费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者人群，已有研究显示出氟马替尼具备一定的疗效，期待未来研究结果能进一步扩大氟马替尼的获益人群，造福更多中国患者！
结语
目前，TKI是CML慢病化管理时代的基石药物。此次在华南地区开展的氟马替尼真实世界研究不仅延续了在上市前三期研究的强势表现，在CML一线治疗中呈现高效低毒品质，并且在转换治疗中也有亮眼表现，进一步增强了临床使用氟马替尼的信心，为CML患者提供了更多选择和希望。期待能有更多民族制药企业可以研发出像氟马替尼这样的国产创新药，继续造福更多中国患者！
