随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世和更新迭代，慢性髓性白血病（CML）已成为一种可有效控制的慢性疾病。氟马替尼是我国原研的第二代TKI，基于在临床研究中取得的成绩，2019年已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者，为我国血液肿瘤患者带来了新选择。为了进一步探索氟马替尼在临床实践中的疗效和安全性，相关真实世界研究也在持续开展中，并同样显现出可喜的结果。基于此，本文特邀一项氟马替尼真实世界研究的主要研究者、中国医学科学院血液病医院刘兵城教授和王建祥教授进行专访，深度解读氟马替尼的临床疗效，并展望氟马替尼的未来治疗方向。
专家简介
王建祥 教授
中国医学科学院血液病医院
中国医学科学院血液病医院副所院长
中华医学会血液学分会 第十届主任委员
中国医师协会血液科医师分会 副会长
中国医师协会内科医师分会 副会长
国家血液系统疾病临床医学研究中心 主任
J Hematol & Oncol (IF7.4) 副主编
中华血液学杂志 主编（2012-2016）
中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员
（2012-2015）“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选
卫生部突贡专家、国务院特贴专家
刘兵城 教授
中国医学科学院血液病医院
中国医学科学院血液病医院主任医师
中国医药教育协会白血病分会常委
中华慈善会患者援助项目血液领域专委会委员
长期从事血液病临床及研究工作，尤其是急性白血病、
髓系肿瘤的诊断和治疗
对CML患者长期管理具有丰富的经验
主持并参与多项国家及省部级科研课题
氟马替尼临床表现及期待
Q1：根据临床研究数据以及您自己在临床实践中的体会，您如何评价氟马替尼在CML中的疗效？
刘兵城教授：作为我国自主研发的第二代TKI，氟马替尼是在伊马替尼结构基础上进行升级改造，与BCR-ABL1激酶结构域的结合更为紧密，药物活性更强。体外研究表明，氟马替尼对导致伊马替尼耐药的BCR-ABL1突变仍然具有一定的抑制作用。所以，一些上市前研究显示出氟马替尼在伊马替尼耐药或不耐受的患者中具有一定疗效。在关键性Ⅲ期研究中，与伊马替尼相比，氟马替尼治疗新诊断CML患者可取得更好、更快的分子学反应，与其他头对头比较伊马替尼的二代TKI疗效相似。同时，在安全性方面，氟马替尼耐受性良好。所以，氟马替尼在获批上市后的应用范围较为广泛，临床实践应用占比也在逐渐增加。
一项共计18家中心参与的真实世界研究回顾性地分析了氟马替尼在后线治疗中的疗效和安全性。研究共纳入336例患者，中位随访时间为11.4个月。在生存获益方面，仅有5例患者出现疾病进展，大部分患者的治疗反应较基线均获得显著改善。这可能主要获益于氟马替尼作为二线治疗方案，这部分患者达到58.9%，而且很多在基线时已经有血液学反应。所以，在应用氟马替尼后99.1%患者达到完全血液学反应（CHR），在细胞遗传学反应、分子学反应等方面均有不同程度提升，比如主要分子学反应（MMR）由基线的21.7%提升至61.1%。综合来看，在接近一年的随访时间中，氟马替尼的后线（尤其是在二线治疗中）疗效显著。
Q2：在药物的临床应用中，除疗效外，安全性同样也是临床工作者关注的重点。您在临床实践中发现氟马替尼在安全性方面的表现如何？
刘兵城教授：首先，在这项纳入336例患者的多中心真实世界研究中，仅有38例患者退组，这在患者拥有较大的继续治疗选择权背景下，侧面提示了氟马替尼的耐受性良好。其次，在不良事件（AE）改善方面，有208例患者入组前就出现了既往TKI引发的相关AE，包括血液学AE和非血液学AE，在氟马替尼治疗期间大部分患者的既往AE获得改善或完全消失。
最后，在不良反应谱方面，这项研究与氟马替尼一线研究中的不良反应谱基本一致，但是发生比例更低。氟马替尼治疗的不良反应主要为血液学AE（66/336），其中43例患者为新发血液学AE，23例患者为既往TKI引发的血液学AE在治疗期间未改善。血液学AE中3级及以上最多为血小板减少症，达到6.8%（23/336），与氟马替尼III期临床研究结果相似；白细胞减少和贫血发生率分别为2.4%(8/336)和1.5%(5/336)。此外，在非血液学AE中，仅发生4例3级及以上AE（3例为腹泻，1例为皮疹），而其他非血液学AE多为1级AE，最常见AE为腹泻（41/336），症状均较轻；18例患者出现肌酐水平升高，但未有患者因此退组；此外，还有一些肌肉疼痛、肝酶异常等AE发生，但发生率均较低。
整体而言，氟马替尼耐受性良好，整体可控，且在临床实践中患者评价较高。
Q3：氟马替尼作为一种新获批不久的国产二代TKI，对比其他二代TKI药物在临床实践中的表现如何？
刘兵城教授：在疗效方面，目前国际上缺乏二代TKI之间头对头比较的临床试验结果，但是可以以各自的一线研究数据作为参考：这几个二代TKI都是与伊马替尼这个经典治疗方案做直接对比，结果显示二代TKI均具有更好、更快的分子学反应，且改善趋势相似，从数值上来看，二代TKI相较伊马替尼的优势在彼此间也没有显著差别。目前，国内关于氟马替尼和尼洛替尼在一线治疗中的头对头比较的真实世界研究正在开展中，疗效和安全性结果均值得期待。国外有尼洛替尼对比达沙替尼在一线治疗中的相关研究，结果显示两者仅在不良反应谱方面存在差异。
在安全性方面，既往研究显示，二代TKI在不良反应谱方面存在较大差别。比如腹泻是氟马替尼治疗期间最常见的非血液学AE，而其他AE发生率则相对较低；尼洛替尼治疗则需要注意胆红素升高以及长期应用过程中对糖脂代谢和血管的影响；达沙替尼最常见的非血液学AE是胸腔积液，另外还有肺动脉压增高虽然少见，但也应引起重视。当然，除了非血液学AE具有一定特征，三者也同时存在着不同比例的血液学AE。
Q4：您对于氟马替尼在未来临床治疗中的应用还有哪些期待？
刘兵城教授：伊马替尼的问世使CML成为一种可以长期控制的慢性疾病,就此开启了小分子药物靶向治疗的时代。但是，部分接受伊马替尼治疗的患者可能出现BCR-ABL激酶突变而耐药和药物不耐受情况。目前，关于氟马替尼针对BCR-ABL激酶突变的疗效尚缺乏循证证据，需要开展更多真实世界研究去探索氟马替尼的BCR-ABL激酶突变获益人群。当然，除了疗效，安全性也是临床选择的重要考量因素，氟马替尼整体上不良反应可控，且患者服药期间大多自我感受良好。在疗效和安全性兼顾的基础上，期待氟马替尼的应用范围会逐渐扩大，为更多患者带来获益。
氟马替尼治疗CML真实世界研究解读
王建祥教授：随着TKI的问世和应用，CML已进入慢病化管理时代，患者更加追求生活质量的提高，甚至是达到深层分子学反应（DMR）和无治疗缓解（TFR）。所以，在出现TKI耐药和不耐受后为患者提供一种安全有效的转换治疗药物成了临床关注重点。
作为我国原研的第二代TKI，氟马替尼已经被多项临床研究证实了其在CML一线治疗中的价值。而这项真实世界研究表明，在接近一年的随访时间中，氟马替尼的后线疗效显著，且AE发生率相较于一线治疗的三期临床研究更低，整体安全可控。凭借着这项研究提供的高质量循证证据，氟马替尼将为CML患者后线治疗提供更多选择。尤其是氟马替尼作为二线治疗，相比三四线治疗的疗效均有提升，这也提示一旦CML患者选择更换TKI治疗，可能尽早选用氟马替尼将使更多患者获益。当然，也期待后续更长的随访数据更新，继续带来可喜结果。
还有，开展高质量的研究是推动医学进步发展的重要途径，既往研究者更多关注临床研究，近些年真实世界研究逐渐在我国肿瘤学界受到重视。真实世界研究可为临床研究及治疗精准定位目标人群，如本次研究就为氟马替尼后线治疗的获益人群提供了参考。期待更多研究者开展高质量的真实世界研究，解决临床实践问题，造福更多患者。
结语
作为我国原研的二代TKI，氟马替尼凭借着结构上的优化在CML一线治疗、后线治疗均取得可喜结果，自获批上市后在临床应用较为广泛。随着此次多中心的真实世界研究的开展和结果披露，氟马替尼的高效低毒品质再次在临床实践中被印证，为氟马替尼在CML患者TKI转换治疗中的重要价值提供了强有力的证据。期待未来将有更多高质量的真实世界研究继续探索氟马替尼的临床价值，以促进我国血液肿瘤学事业进一步发展！
