近年来，随着新型药物包括蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂(IMiD)的应用，显著改善了多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解率和生存期。第二代PI和IMiD以及单克隆抗体和抗体药物偶联物（ADC）在MM治疗中取得了持续进展，但目前该病仍无法治愈。 维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，在MM尤其是携带t(11；14)的患者中，其作为单药治疗以及与其他药物联合治疗显示出了令人印象深刻的临床活性。尽管早期临床试验结果令人鼓舞，维奈克拉与硼替佐米和地塞米松联合使用治疗携带t(11；14)的MM患者，其缓解率增加至67%，但接受治疗的患者具有临床结局数据有限。基于此，有研究者评价了维奈克拉在复发或难治性MM（R/R MM）真实世界的疗效。
该研究纳入了2016年12月至2019年3月在罗切斯特梅奥诊所就诊，且在临床试验外使用含维奈克拉方案治疗的R/R MM患者。根据MM的国际分期系统(ISS)对患者进行分期。根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准对高危细胞遗传学异常进行分类，包括t(4；14)、17p-、t(14；16)、t(14；20)和1q21+。数据截止日期为2020年8月6日。
1患者基线特征
该研究纳入了56例接受维奈克拉治疗的R/R MM患者，基线特征见表1。42例(75%)患者荧光原位杂交(FISH)检测携带t(11；14)，38%的伴有高危细胞遗传学异常。30例患者的免疫组化BCL-2表达情况可评估，其中强表达18例(60%)和弱表达5例(17%)，BCL-2强表达患者更常发生t(11；14)，见表2。患者的中位既往治疗线数为6，14%的患者接受过≥10线既往治疗。79%的患者既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT），61%的患者为五重难治。从MM诊断至开始维奈克拉治疗的中位时间为4.6年。
表1：患者基线特征
表2：患者是否携带t（11;14）和BCL2表达情况
2患者治疗情况
该研究中55%的患者使用维奈克拉单药治疗或与地塞米松联合的二联治疗；45%的患者使用三联或四联治疗，三联治疗方案将维奈克拉与PI（硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米）或达雷妥尤单抗联合地塞米松，四联方案为维奈克拉、达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松或维奈克拉、卡非佐米、IMiD（来那度胺或泊马度胺）和地塞米松。95%的患者对至少一种PI和一种IMiD难治。34%的患者采用了维奈克拉剂量递增策略。所有患者均未发生肿瘤溶解综合征，包括未采用剂量爬坡方法的患者。86%的患者使用了抗菌预防，包括抗病毒、抗肺孢子虫、抗细菌和抗真菌治疗。
3近远期疗效
整个队列患者的中位随访时间为11.3个月。在末次随访时，32%的患者仍在接受维奈克拉治疗。52例可评价疗效患者的总缓解率(ORR)为44%，其中完全缓解(CR)率为21%，其中携带t(11;14)的患者CR率高于无t(11;14)的患者，分别为48%和30%，但差异无统计学意义（P=0.34）)，详见图1。BCL-2强表达与较高的ORR相关（P=0.008）。整个队列的中位至最佳缓解时间为2个月，中位缓解持续时间为13.6个月。整个队列的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，中位总生存期（OS）为28.4个月。其中患者携带t(11；14)有更优中位PFS（9.7个月 vs 4.2个月，P=0.019）（图2A）和中位OS（未达到 vs 10.9个月，P=0.015）（图2B）相关。在标危患者中，伴或不伴t(11；14)患者的中位PFS分别为14.1个月和7.1个月（P=0.56）（图2C），两组的中位OS均为未达到（P=0.18）（图2D）。
图1：患者血液学缓解情况
图2：按t(11；14)状态分析整个队列(A/B)和标准风险细胞遗传学(C/D)患者的PFS和OS情况
总体而言，与标危组患者相比，高危细胞遗传学异常与患者PFS（P=0.0001）和OS（P＜0.0001）缩短相关。亚组分析显示，在携带t(11；14)的患者中，并发和未并发高危细胞遗传学异常患者的中位PFS为3.4个月和14.1个月（P=0.0063，图3A）。在非t(11；14)患者中，有和无高危细胞遗传学异常患者的中位PFS为2.6个月和7.1个月（P=0.09，图3B）。在t(11；14)患者中，并发和未并发高危细胞遗传学异常患者的中位OS分别为13个月和未达到（P＜0.0001，图3C）。在无t(11；14)的患者中，有和无高危细胞遗传学患者的中位OS为10个月和未达到（P=0.33，图3D）。
图3：t(11；14)(A)和非t(11；14)(B)患者中按细胞遗传学风险状态显示的PFS情况，t(11；14)(C)和非t(11；14)(D)患者中按细胞遗传学风险状态显示的OS情况
4毒副反应
在末次随访时，24例(43%)患者死亡，所有患者在死亡时均发生疾病进展。肺炎是5例患者的死亡原因，其中2例患者在死亡时正在接受维奈克拉作为其末次治疗的一部分。
研究结论
维奈克拉在既往接受过多线治疗的R/R MM患者中表现出令人鼓舞的活性，尤其是携带t(11；14)的人群。
参考文献：M Hasib Sidiqi , Abdullah S Al Saleh , Shaji K Kumar,et al. Venetoclax for the treatment of multiple myeloma: Outcomes outside of clinical trials. Am J Hematol. 2021 Sep 1;96(9):1131-1136.
