研究方法和研究结果
该研究对39例初治（n=13）或R/R（n=26）AML患者进行了回顾性分析，这些患者分别接受了维奈克拉单药治疗（n=4）、维奈克拉+阿扎胞苷治疗（n=31）、维奈克拉+地西他滨治疗（n=3）或维奈克拉+低剂量阿糖胞苷治疗（n=1），中位年龄为71岁（67%的患者年龄>65岁）。大多数患者表现出中等遗传风险。16例（41%）患者在≥2线挽救治疗时接受了含维奈克拉的治疗，7例（18%）患者既往接受过异基因造血干细胞移植。维奈克拉的给药剂量为每天400 mg（n=22），在与CYP3A4抑制剂联合使用的情况下，剂量减至200 mg（n=9）或100 mg（n=8）。
最常见的3级或4级毒性是血液学事件（49%）或感染（51%）。19例患者（49%）获得了完全缓解，中位达最佳缓解时间为1个月。初治组和R/R组患者的6个月总生存（OS）率分别为92%和45%（p=0.0186），不同遗传风险组之间没有差异。中位无病生存期为5个月。无论开始治疗时的疾病状态如何，获得缓解患者的估计6个月OS率显著更高（p<0.0001）。7例患者在维奈克拉联合方案治疗后接受了异基因造血干细胞移植作为巩固治疗。
研究结论
该真实世界数据证实，对于在一线和挽救治疗中不适合进行强化疗的AML患者，含维奈克拉方案是一种可行且安全的治疗选择。此外，维奈克拉和去甲基化药物（HMA）联合已被证明是老年AML患者进行移植的可行桥接方案。
维奈克拉是全球首个BCL-2抑制剂，它可以直接抑制BCL-2抗凋亡蛋白，启动肿瘤细胞凋亡，且不受限于基因突变。2018年美国FDA加速审批了维奈克拉AML的适应证[2]，2020年12月维奈克拉在中国获批了AML适应证，为国内不适合接受强诱导化疗的AML患者带来了一线治疗的新选择，全球范围内维奈克拉还拥有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的适应证，为血液肿瘤患者的治疗带来更多的选择[2,3]。
对于Unfit AML的患者，由于无法接受强诱导化疗，这部分患者的生存时间短，缓解率低，并且生活质量较差，使用既往的低强度化疗方案或者HMA治疗，疗效不尽如人意，并且预后较差，患者的治疗需求未得到满足。上述真实世界研究证实，含维奈克拉的治疗方案是不适合强化疗AML患者可行且安全的治疗方案，而且维奈克拉联合HMA也是桥接移植的可选方案，这与既往研究结果一致。
Viale-A研究是维奈克拉的一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期临床研究，比较了维奈克拉联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药，在一线治疗不适合接受强烈化疗AML患者的有效性和安全性，研究的结果显示：相较于对照组，维奈克拉联合阿扎胞苷将AML患者的中位生存期提高了50%（14.7个月 vs 9.6个月），维奈克拉联合阿扎胞苷的复合完全缓解率达66.4%，显著高于阿扎胞苷单药组28.3%，微小残留病灶（MRD）缓解率提升了近3倍，维奈克拉联合阿扎胞苷组达到首次复合完全缓解的中位时间为1.3个月，持续缓解时间17.5个月[4]，为患者带来更长的生存时间的同时，也带来了更深层、更快速、更持久的缓解。
对于复发难治的Unfit AML的患者，2021 EHA上公布的摘要S139，报道了一种新型联合方案（FLAVIDA：维奈克拉、氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星）在R/R AML患者中的疗效及安全性，研究共纳入30例至少接受1个疗程FLAVIDA方案治疗的R/R AML患者，中位年龄为54岁（范围：19-70），FLAVIDA联合方案治疗R/R AML的ORR为73%（22/30），其中18例（60%）患者达到CR/CRi。4例获得骨髓无白血病状态的患者在血细胞计数恢复前接受了alloHCT，随后达到CR。17例MRD状态可评估的患者中，8例患者达到MRD阴性。患者的中位OS为12个月，中位EFS为9个月。达到CR/CRi的患者中位RFS未达到[5]。
对于AML移植桥接方面，2021年EBMT公布了一项研究，探索维奈克拉联合HMA治疗初治AML和R/R AML的疗效和安全性，同时评价了该方案桥接移植的作用。研究纳入24例患者，中位年龄为69岁（范围：27-80岁），14例（60%）患者患有初治AML或具有不良/复杂细胞遗传学特征，10例患者（40%）患有R/R AML。研究纳入患者每天接受维奈克拉400mg治疗，其中15例（63%）患者在每个治疗周期（28天周期）的第1-5天接受地西他滨20mg/m2，9例（37%）患者在每个治疗周期的第1-7天接受阿扎胞苷75mg/m2。研究中患者中位接受了3个周期（范围：1-19）的维奈克拉联合HMA治疗。研究结果显示，经过中位3个周期的维奈克拉联合HMA方案治疗后，9例患者（6例R/R AML，3例初治AML）接受了异基因造血干细胞移植（6例单倍型、1例匹配相关供体、2例MUD）。[6]维奈克拉和HMA的联合方案治疗后，接近一半的患者已接受移植，该方案是AML桥接移植的理想方案。
维奈克拉的临床应用中，维奈克拉联合阿扎胞苷方案安全性良好，常见的不良反应主要有血液学毒性和胃肠道反应，除中性粒细胞减少性发热的发生率略高于阿扎胞苷单药外，其他均无统计学差异[7]，对于血象明显下降的患者，可以通过缩短单个疗程的治疗天数（28天改成21天）来管理，如血象仍恢复不佳，也可适当延迟治疗周期[8]，对于胃肠道反应对症处理即可。
刘加军 教授
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教授、主任医师、博士生导师
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中山大学附属第三医院血液内科主任
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欧洲肿瘤协会抗癌分会会员
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中国免疫协会会员
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广东省医疗行业协会常委
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广东省血液学会会员等
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主研方向：白血病细胞凋亡信号转导机制、造血干细胞移植、血液肿瘤的分子靶向治疗、基因治疗及新型抗肿瘤药物的机制研究等。
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医疗专长：从事内科血液学临床医疗工作20多年。多年来从事白血病细胞凋亡信号转导机制及血液肿瘤的分子靶向治疗研究。对各种贫血、出血性疾病及血液肿瘤有熟练的诊治能力。诊疗疾病包括血液病造血干细胞移植、白血病化疗、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等恶性血液疾病的个体化治疗方案选择、各种原因不明的贫血、不明原因的长期发热以及淋巴结肿大的鉴别诊断和治疗等。
参考文献：
[1]Giusy Ceparano, et al. 2021 SOHO. AML-272.
[2]https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-venetoclax-combination-aml-adults.
[3]https://www.drugs.com/history/venclexta.html.
[4]DiNardo CD, et al. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629
[5]Rabia Shahswar, et al. 2021 EHA. S139.
[6]V. Federico, M. Dargenio, R. Matera, et al. Venetoclaxcombined with hypomethylating agent(HMA) is safe and effective may be a goodbridge to transplant in high-risk acute myeloid leukemia. The 47th Annual Meetingof the EBMT. Abstract OS17-5.
[7]DiNardo CD, et al. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629.
[8]维奈克拉片中国说明书.
