今日,百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)宣布,欧洲药品管理局(EMA)已接受其重磅PD-1抑制剂opdivo(nivolumab)与CTLA-4靶向抗体Yervoy(Ipilimumab)联合疗法的监管申请,作为一线疗法治疗未接受过全身治疗的不可切除或晚期肝细胞癌(HCC)成年患者。之前公布的3期试验结果显示,opdivo与Yervoy联合疗法显著改善患者的总生存期(OS),且Opdivo与Yervoy联合疗法组患者的客观缓解率(ORR)是对照组的近3倍。
肝癌是全球第三大癌症死亡原因。HCC是最常见的原发性肝癌类型,占所有肝癌的90%。HCC通常在晚期才被诊断出来,此时有效的疗法有限,并且患者通常预后不佳。高达70%的患者在五年内会复发,尤其是那些在手术后仍被认为具有高风险的患者。
这次监管申请的递交主要是根据CheckMate-9DW临床3期试验的结果,这是一项随机、开放标签试验,评估Opdivo联合Yervoy与研究者选择的索拉非尼(sorafenib)或乐伐替尼(lenvatinib)单药治疗相较,用以治疗既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者的疗效与安全性。共有约668例患者入组,该试验的主要终点是总生存期,关键次要终点包括客观缓解率和症状恶化的时间。
在中位随访期约为35.2个月期间,Opdivo联合Yervoy治疗显示:
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在临床与统计学上显著改善主要终点OS。接受Opdivo加Yervoy联合疗法患者的中位OS为23.7个月(95% CI:18.8–29.4),而接受索拉非尼或乐伐替尼治疗患者的中位OS为20.6个月(95% CI:17.5–22.5),风险比为0.79(0.65–0.96;p=0.018)。总生存期获益在各患者亚组中大致一致。
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在临床与统计学上显著改善关键次要终点ORR,接受Opdivo加Yervoy联合疗法患者的ORR为36%(95% CI:31-42),而接受索拉非尼或乐伐替尼治疗患者的ORR为13%(95% CI:10-17)。
▲CheckMate-9DW试验的疗效结果摘要(图片来源:参考资料[3])
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Opdivo加Yervoy联合疗法组的完全缓解(CR)率更高,达7%,而索拉非尼或乐伐替尼组患者的CR仅为2%。此外,患者展现持久缓解。在达成缓解的患者中,Opdivo加Yervoy联合疗法组的中位缓解持续时间为30.4个月(95% CI:21.2-NE),而索拉非尼或乐伐替尼组的中位缓解持续时间为12.9个月(95% CI:10.2-31.2)。
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与索拉非尼或乐伐替尼相比,Opdivo加Yervoy可显著降低患者症状恶化的风险达24%(HR:0.76,95% CI:0.62-0.93;p=0.0059)。
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Opdivo加Yervoy组合疗法的安全性与之前报告的数据一致,可通过既定方案进行控制。84%的Opdivo加Yervoy组患者报告了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE),此数值在索拉非尼或乐伐替尼组患者为91%。
Opdivo是一种PD-1免疫检查点抑制剂,旨在帮助恢复抗肿瘤免疫反应,利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。Yervoy则靶向抑制CTLA-4。CTLA-4抗体通过增强T细胞活性来提高肿瘤杀伤能力。该产品已于2011年获得美国FDA批准治疗晚期黑色素瘤,是全球首个获批上市的CTLA-4抗体药物。