近日，FDA批准口服MET抑制剂Tabrecta（Capmatinib）上市，用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括一线及后线治疗。国内恒瑞等十几家企业布局MET靶向药
Tabrecta是FDA批准的首款也是目前唯一一款携带特定突变的（MET外显子14跳跃突变）晚期NSCLC靶向药物。
▲Tabrecta特征
关于MET突变肺癌
肺癌是全球第一大癌症，也是癌症死亡的首要原因，死亡人数超过了结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和。
在肺癌中，又以非小细胞肺癌最为常见（约占80-85%），其中近70%的患者存在基因突变。肺癌的突变基因众多，多种不同的突变都可能促进癌细胞的生长，包括：EGFR突变、ALK融合、RET融合、HER2扩增、KRAS突变等十多种，而MET突变发生在3-5%的非小细胞肺癌患者中。
目前已发现3种MET突变（包括MET外显子14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过度表达），与肿瘤的侵袭性及不良预后息息相关。
当发生MET14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，因此，针对该突变精准治疗可改善生存。
另外，MET外显子14异常是独立的致癌驱动基因，MET外显子14跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等其他肺癌敏感突变共存，尤其多见于肺肉瘤样癌（发生率22%）及肺腺癌（发生率约3%）。
尽管非小细胞肺癌在临床治疗上取得了重大进展，但携带MET突变的患者治疗选择仍然有限，预后较差。
就在刚刚落幕的2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上，卡马替尼作为肺癌新一代MET靶向药可谓风光无限，成绩突出！
Capmatinib关键临床数据
GEOMETRY mono-1是一项前瞻性、多队列、非随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，结果表明，先前接受过治疗的患者（n=69）和未接受过治疗的患者（n=28）经双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总体应答率（ORR）分别为68%和41%，中位应答持续时间（DOR）分别为9.72和11.14个月。
此次AACR 2020中报道了II期GEOMETRY mono-1研究的脑转移患者疗效。该研究纳入了MET 14号外显子跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者，包括脑转移患者。在97例可评估疗效的患者中，队列4（经治，2/3线）和队列5b（初治）患者的ORR分别为40.6%和67.9%，中位DOR（缓解持续时间）为9.72和11.14个月，中位PFS为5.42和9.69个月。
共有13例患者基线具有可测量脑转移（中位脑转移灶数量为3.3个）。颅内ORR为54%（7/13），其中4例达到完全缓解（CR），意味着用Capmatinib治疗后脑病灶完全消失了，其余3例PR患者中，一个患者有3个病灶达到完全缓解，1个病灶减小了50%，剩余4个病灶达到稳定（共7个）；另一个患者有2个病灶完全缓解，一个稳定（共3个）；另一个患者有1个病灶完全缓解，3个病灶稳定（共4个）。颅内DCR（疾病控制率）为12/13个。颅内起效时间与全身起效时间一样迅速，起效的7例患者中有3例接受过脑部放疗，有5例在入组时有颅内进展的迹象。
作为高效的MET抑制剂，Capmatinib展现了很可观的颅内治疗效果，就算是后线治疗也能有效。
Capmatinib（INC280）是强力MET抑制剂，对MET的抑制能力远强于其他MET靶向药，如克唑替尼、沃利替尼（savolitinib）、Tepotinib。Capmatinib（INC280）的剂量为400mg，每天两次，口服。
▲ 不同MET靶向药的IC 50值，IC 50值越小对MET的抑制越强。
MET抑制剂一般分为 I型和II型，其中IB型对MET的抑制更专精
▲ Capmatinib一线（初始）治疗的客观缓解率（ORR）超过60%，就是说接受治疗的患者中60%以上肿瘤会缩小至少30%。疾病控制率（DCR）则达到96.4%，接受治疗的绝大部分患者肿瘤都不会进展。
▲ Capmatinib 2/3线治疗的客观缓解率（ORR）有所降低，但仍超过40%，疾病控制率超过76%。
▲ Capmatinib一线治疗（橙色色曲线）的中位持续缓解时间（DOR）为11.14个月，2/3线治疗（蓝色曲线）的中位持续缓解时间为9.72个月。持续缓解时间是指疗效评价为客观缓解的患者肿瘤持续受控的时间。我们从曲线图可以看到无论几线治疗，都有很多患者可以维持20个月以上疾病不进展。
▲ Capmatinib一线治疗（橙色色曲线）的中位无进展生存期（PFS）为9.69个月，2/3线治疗（蓝色曲线）的中位无进展生存期为5.42个月。无进展生存期指患者肿瘤不进展的存活时间。
▲ Capmatinib治疗脑转移同样有效，颅内病灶的客观缓解率为54%（7/13），其中有4例患者所有脑转病灶完全消退。颅内疾病控制率超过90%（12/13）
Capmatinib治疗颅内病灶与颅外病灶一样起效迅速，大约7个星期见效。
▲ 不管患者MET突变类型，以及是否存在MET基因扩增，Capmatinib同样有效
▲ MET 14外显子突变患者肿瘤突变负荷（TMB）低，预示免疫治疗效果不佳
▲ 最常见的不良反应是外周水肿、恶心、呕吐，多数是温和的1、2级。只有4.5%的患者出现4级严重不良反应，11.1%的患者因为不良反应中止治疗。
参考文献
1.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-capmatinib-for-nsclc
2.https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2020/clinical-meaningful-activity-and-intracranial-responses-observed-for-capmatinib-in-met-exon-14mutant-nsclc
