随着肺癌驱动基因的发现，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）成为EGFR阳性基因突变NSCLC患者的重要选择之一。尽管靶向药显著延长了EGFR突变人群的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），一代“神药”仍逃脱不了长久以来的“魔咒”——获得性耐药的出现，许多病友也为此困惑而又束手无策。 有！ 既往研究显示，联合治疗策略会延迟及预防肿瘤耐药及进展。JO25567II期临床试验证实, 厄洛替尼(Tarceva )联合贝伐珠单抗(Avastin)较单药厄洛替尼可显著延长EGFR敏感突变的NSCLC患者的mPFS (16个月vs 9.7个月) 。令人惊喜的是，4年后的NEJ026试验结论与JO25567一致，A+T联合方案的PFS也达到16.9个月，显著优于单药组。这两项研究也确定了A+T在延长患者生存期，延缓靶向治疗耐药中的重要地位。 有！ 基于A+T的经典案例, 研究者推测奥希替尼(Tagrisso)作为EGFR-TKI中的佼佼者, 其联合抗血管药贝伐珠单抗(Avastin)治疗也可发挥出更强力的药效,即新的“A+T方案”。贝伐珠单抗能够降低VEGF水平阻断新血管生成, 正常化肿瘤血管，并恢复药物到肿瘤中的递送, 这也使得肿瘤细胞对奥希替尼更敏感。且奥希替尼联合贝伐珠单抗可更好地控制中枢神经系统（CNS）进展，为肺癌CNS患者带来更大生存获益。因此，该新“A+T方案”是EGFR突变NSCLC患者，尤其是CNS进展患者，又一有效治疗方案的选择。 近期，《JAMA Oncology》发表一项奥希替尼联合贝伐珠单抗作为转移性EGFR突变肺癌患者初始治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02803203）的结果。除了评估联合治疗的疗效与安全性外，还研究了患者CNS的间断性影像学特征，以评估有/无症状CNS疾病进展的发生概率。此外，该研究还分析了患者的肿瘤组织与循环肿瘤DNA（ctDNA），以明确耐药机制并评估ctDNA作为潜在生物标记物的可行性。 研究方法 自2016年8月15日至2018年5月15日，该临床试验招募了49例患有转移性EGFR突变的肺癌患者，且之前均未接受过EGFR-TKI/血管内皮生长因子抑制剂治疗。研究I期采用标准的3+3剂量模式以确定奥希替尼与贝伐珠单抗最大耐受剂量，研究II期采用了Ⅰ期研究中的最大耐受剂量进行治疗，即奥希替尼80 mg/日，贝伐珠单抗15 mg/kg每3周一次。 研究主要终点是12个月时的PFS率，次要终点包括mPFS、mOS和联合治疗的毒性作用，并检测患者治疗6周期时ctDNA中EGFR突变基因的清楚率，来探讨是否可以用于患者PFS及OS的治疗预测。 研究结果 联合治疗疗效显著，CNS患者受益更大 在该研究的49位患者中，39例部分缓解，9例疾病稳定，1列未评估。主要终点12个月的PFS率为76％，mPFS为19个月，ORR为80％，1年生存率达89%，mOS尚未达到。受试者中有6/15例患者有可测量的CNS病灶，2例完全缓解，4例部分缓解，颅内总有效率高达100%。 全部受试者联合治疗（左）与颅内患者联合治疗（右）总有效率 安全性良好，为临床应用提供保障 研究所有受试者均可接受毒性作用评估，结果显示与治疗相关的4级毒性反应为蛋白尿（n=1），未发现5级毒性反应。13例患者将奥希替尼最大耐受剂量80 mg减至40 mg，15例患者停用贝伐珠单抗。导致研究中断的唯一不良反应事件为2级心脏射血分数下降，该不良反应在停药后可自行恢复。 疾病进展患者耐药机制，知其然知其所以然 在29名病情恶化的患者中，有23名患者在治疗前和病情进展后进行了组织与血浆循环肿瘤（ctDNA）样本检测，组织检测结果显示，耐药机制为鳞状（n=2）以及多形性（n=1）细胞转化；ctDNA检测结果显示，耐药机制为EGFR L718Q（n=1）和C797S（n=1）突变。 循环肿瘤DNA，潜在生物标记物 入组的40例患者（82%）在治疗前与治疗6周时进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，ctDNA分析结果显示治疗前有30例（75%）患者检测出EGFR突变，而治疗6周后仅7例（18%）仍检测到EGFR突变。且ctDNA检测EGFR阴性的患者较阳性的患者有更长的mPFS（16.2个月 vs 9.8个月）与mOS（10.1个月 vs 未达到），但ctDNA的EGFR状态对患者的总缓解率无影响。 ctDNA中EGFR突变状态对PFS与OS的影响 研究解析 联合治疗 vs 单药治疗 该研究联合治疗的19个月的mPFS生存获益在数值上与奥希替尼单药的mPFS相当，这一结果或许让很多病友感到困惑，联合治疗优势何在呢？其实细想不难发现端倪，联合治疗的患者特征与早期研究的有所不同，首先联合治疗研究纳入了更高比例的脑转移患者（31% vs 19%），入组的患者治疗难度更大。其次，联合治疗研究的脑转移缓解率高达100%，而单药研究（FLAURA研究）中脑转移率略显逊色为66%。再次，联合治疗研究有更低的患者出现脑转移进展（10% vs 20%）。综上，虽然两种治疗方案在mPFS数值不相上下，但奥希替尼+贝伐珠单抗较奥希替尼单药表现出更优越的治疗效果，尤其是伴有脑转移的EGFR突变阳性的肺癌患者。 研究局限性评估 虽然该项临床试验具有重要的研究意义，但是不可否认其尚存在一定的局限性。所有的受试者均接受了奥希替尼与贝伐珠单抗的联合治疗，因此无法确定贝伐珠单抗与观察到的获得性耐药模式间的相关性；研究者并没有对所有受试者进行组织和血浆ctDNA检测，故无法进行更全面的检测结果分析；本临床试验是一项单组、开放式I/II期临床研究，故在没有对照组的前提下可能出现结论偏差。 该研究达到了其主要终点指标，即70%以上的患者在治疗至12月时无疾病进展，且相比单药治疗未出现新的毒副反应，由此确立了奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗伴有脑转移的EGFR突变型肺癌的初步疗效；通过组织与血浆ctDNA检测，揭示了部分患者（22%）的耐药机制，即组织学转化与EGFR基因突变，为耐药机制的探寻提供了启发；治疗6周后仍从ctDNA中检测出EGFR突变的患者与mPFS、mOS更短有关，故ctDNA中EGFR突变基因的清楚率可作为患者生存期预测的一种潜在方式；该项研究为正在进行的奥希替尼±贝伐珠单抗的III期开放、随机临床研究提供了理论依据和初步数据。 参考文献 [1] Yu H A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020;6(7):1-8. [2] Seto T, Kato T, Nishio M, et al.Erlotinib alone or with Bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567) :An openlabel, randomised, multicentre, phase 2 study[J].Lancet Oncol, 2014, 15 (11) :1236-1244. [3] Stahel TA, Dafni U, Gautschi O, et al.A phaseⅡtrial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations with and without T790M mutation.the spanish lung cancer group (SLCG) and the european thoracic oncology platform (ETOP) BELIEF trial[J].European Journal of Cancer, 2015, 51 (Suppl 3) :S711-S712.导读
I/II期临床研究
研究总结
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