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美国FDA批准仑伐替尼治疗放射性碘难治的分化型甲状腺癌患者

来源: 2022-11-14 21:50:18

2015年2月,美国FDA批准仑伐替尼治疗局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治的分化型甲状腺癌患者。Jpl帝国网站管理系统

仑伐替尼是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)、VEGFR3 (FLT4)激酶活性的激酶抑制剂。仑伐替尼除了抑制其他激酶的正常细胞功能外,还抑制包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4;血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα);KIT;RET在内的激酶活性。Jpl帝国网站管理系统

临床数据

多中心,随机(2:1),双盲,安慰剂对照研究SELECT (NCT01321554)对392例局部复发或转移性、放射性碘难治的分化型甲状腺癌患者进行了研究。患者随机分为两组,每日服用一次仑伐替尼(每次24 mg)或安慰剂,直至出现疾病进展。Jpl帝国网站管理系统

本次试验主要观察终点为无进展生存期PFS),次要观察终点为客观反应率(ORR)和总生存期(OS)。Jpl帝国网站管理系统

入组患者的人群特征为:中位年龄63岁,51%为男性, 40%为65岁及以上,79%为白人。54%的患者ECOG评分为0,24%的患者曾接受过1种VEGF/ VEGFR靶向治疗Jpl帝国网站管理系统

99%的患者存在转移:肺转移(89%),淋巴结转移(52%),骨转移(39%),肝转移(18%),脑转移(4%)。所有患者的组织学诊断为甲状腺乳头状癌(66%)和滤泡性甲状腺癌(34%)。Jpl帝国网站管理系统

试验结果表明,两组患者(仑伐替尼 VS 安慰剂)的中位PFS为18.3个月 VS 3.6个月,ORR为65% VS 2%,CR为2% VS 0%,PR为63% VS 2%,中位OS为NE VS NE(not estimable 未评估到)。Jpl帝国网站管理系统

不良反应

仑伐替尼组最常见的不良反应有:高血压(73%)、腹泻(67%)、疲劳(67%)、关节痛/肌痛(62%)、食欲下降(54%)、体重下降(51%)、恶心(47%)、口腔炎(41%)、头痛(38%)、呕吐(36%)、蛋白尿(34%)、跖掌红斑感觉异常综合征(32%)、腹痛(31%)、发声困难(31%)、便秘(29%)、口腔疼痛(25%)、咳嗽(24%)、外周性水肿(21%)、皮疹(21%)……Jpl帝国网站管理系统

仑伐替尼组最常见的3~4级不良反应有:高血压(44%)、疲劳(11%)、蛋白尿(11%)、腹泻(9%)、食欲下降(7%)、口腔炎(5%)、关节痛/肌痛(5%)、头痛(3%)、跖掌红斑感觉异常综合征(3%)、低血压(2%)、恶心(2%)、呕吐(2%)、腹痛(2%)、脱水(2%)、心电图QT间期延长(2%)、口腔疼痛(1%)、发声困难(1%)、尿路感染(1%)、口腔感染(1%)……Jpl帝国网站管理系统

仑伐替尼最最常见的3~4级实验室异常数据有:低钙血症(9%)、低钾血症(6%)、AST升高(5%)、ALT升高(4%)、脂肪酶升高(4%)、肌酸酐升高(3%)、血小板减少(2%)。Jpl帝国网站管理系统

警告注意事项
高血压

甲状腺癌试验中,高血压发生比例为73%,从用药到出现高血压的中位时间为16天,3级高血压发生比例为44%,4级高血压发生比例<1%。Jpl帝国网站管理系统

蛋白尿

甲状腺癌试验中,蛋白尿发生比例为34%,3级蛋白尿发生比例为11%。尿蛋白≥2g/24h,建议暂停仑伐替尼治疗,缓解至低于2g/24h,可考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。Jpl帝国网站管理系统

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腹泻

在甲状腺癌和肝癌试验中,共计737人,发生腹泻的比例为49%,其中3级腹泻占比6%。如果发生了3级腹泻,需暂停用药,经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级腹泻,则永久停药。Jpl帝国网站管理系统

腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。Jpl帝国网站管理系统

肾衰竭或肾功能损害

甲状腺癌试验中,肾功能损害发生比例为14%,≥3级肾功能损害(肾衰竭)发生比例为3%(含1例致死事件)。Jpl帝国网站管理系统

对于轻度或中度肾功能不全患者,无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据,重度肾功能不全患者不建议服用仑伐替尼。Jpl帝国网站管理系统

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心功能不全

在总计799人的临床试验中(含甲状腺癌、肝癌肾癌),≥3级心脏功能障碍的发生比例为3%。Jpl帝国网站管理系统

如果发生了3级心脏功能障碍,需暂停用药,经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级心脏功能障碍,则永久停药。Jpl帝国网站管理系统

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动脉血栓栓塞

动脉血栓栓塞事件在甲状腺癌中的发生比例为5%。在所有的临床试验中,≥3级动脉血栓栓塞事件的发生比例大约为2%-3%。Jpl帝国网站管理系统

尚未有在过去6 个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究,因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估,采取治疗决定。动脉血栓事件后应永久停用仑伐替尼。Jpl帝国网站管理系统

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出血

在仑伐替尼的所有临床试验中(含甲状腺癌、肝癌、肾癌,共799人),出血事件的发生比例是29%。最频繁的出血事件(≥5%)是鼻出血和血尿。Jpl帝国网站管理系统

如果发生了3级出血事件,需暂停用药,经治疗缓解至0-1级时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级出血事件,则永久停药。Jpl帝国网站管理系统

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胃肠穿孔和瘘管形成

在仑伐替尼的所有临床试验中(含甲状腺癌、肝癌、肾癌,共799人),胃肠穿孔和瘘管形成的发生比例是2%。Jpl帝国网站管理系统

如果发生了3级胃肠穿孔或胃肠瘘事件,需暂停用药,经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级胃肠穿孔或胃肠瘘事件,则永久停药。Jpl帝国网站管理系统

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QT间期延长

甲状腺癌试验中,9%接受仑伐替尼治疗的患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为2%。Jpl帝国网站管理系统

若QT间期延长大于500 ms,则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480 ms或基线时,应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。Jpl帝国网站管理系统

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低钙血症

甲状腺癌试验中,9%接受仑伐替尼治疗的患者报告了3-4级低钙血症。Jpl帝国网站管理系统

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甲状腺刺激激素抑制障碍/甲状腺功能障碍

甲状腺癌试验中,88%接受仑伐替尼治疗的患者具有小于正常基线上限(≤0.5 m U/L)的TSH水平,在57%接受仑伐替尼治疗的患者中观察到TSH水平高于基线正常上限(>0.5 m U/L)。Jpl帝国网站管理系统

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伤口愈合并发症

尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究,但在接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。Jpl帝国网站管理系统

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参考资料:Jpl帝国网站管理系统

www.lenvima.comJpl帝国网站管理系统

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