记得上大学时宿舍蟑螂很多，大家笑谈“如果世界即将灭绝，倒数第三死亡的是老鼠，倒数第二死亡的是小强，而最后死亡的是细菌”。人是最智能的生物，也是肢体机能很差的生物，而且随着科技的进步可能会越来越差，正所谓人在江湖飘，哪有不挨刀~~，今天我就给大家介绍下威胁到我们的“刀枪剑戟斧钺钩叉”——病原微生物！
病原微生物包括种类很多，如细菌、病毒、真菌、衣原体……等很多种类；以细菌和病毒的危害性最大。病原微生物的感染和人体免疫力（以后的文章会专门介绍）是一对矛盾，结局依据这两方面的力量强弱而定：如果人体足够强壮，保护屏障可以阻挡病原体入侵，根本不形成感染，即使形成了感染，病原体也多会逐渐消亡；如果人体很虚弱（虚弱和年龄无直接关系）而病原体很凶猛，则感染扩散，导致急性或慢性炎症，甚至一些慢性炎症迁延不愈还会导致恶变。
1 幽门螺杆菌（HP）
一项中国的流行病学研究发现，1030例接受内镜检查的患者中73%患者有HP感染[1]，其中大多数人是无症状的。WHO将其定位第1类或者明确致癌物[2]，它也是胃炎、胃和十二指肠溃疡最常见的原因之一，目前已有4种统计学证据证实HP与胃癌是有关联的，分别是流行病学研究（很长一段时间甚至几十年研究HP感染和致病的关系）、横断面研究（某一个时间点所有胃癌患者与HP感染的关系）、前瞻性研究（提前设计HP感染和胃癌关系）、根治HP后胃癌发病率显著下降的临床试验。
HP不像伤寒或者霍乱那样，它是一种非侵袭性病原体，但可引起强烈的炎症和免疫反应[3]，导致炎症物质iNOS和COX-2表达增多。由于其发病隐匿、定植能力强、诱发炎症能力强，因此HP根治困难且容易诱发癌症。摄入腌制食品似乎会增加HP感染的可能性[4]。一些病历对照研究，HP和摄入腌制食品之间的协同作用，会增加发生胃癌的风险。
2 Epstein-Barr病毒(EBV)
最早提出EBV在胃癌中潜在作用是一项韩国研究，发现89例胃癌患者中有12例（13%）的肿瘤细胞存在EBV证据，相比之下，这些患者的良性组织和良性溃疡都没有发现感染[5]。据估计全世界有5-10%的胃癌和EBV感染有关[6]。尚不清楚EBV感染如何引发胃癌，可能某些基因不表达使得病毒逃避开免疫检测有关。大量证据表明EBV是鼻咽癌发病机制中的主要病原体[7]。同时目前检测治疗后血浆EBV的DNA水平可能有助于评估治疗的疗效、检测复发，成为判断预后（生存长短）和预测（药物疗效）的生物标记物[8]。甚至在鼻咽癌流行地区EBV-DNA的定量检查已经成为常规筛查的手段，最大的研究是20174例参与者进行循环EBV DNA筛查，1112例个体(5.5%)在初始筛查时被检测到阳性结果[9]，4周后再次检查，有309例(1.5%)仍为阳性，随后鼻咽镜检查和MRI评估，有34例诊断为鼻咽癌，其中24例早期病变；而其余19865例血浆EBV DNA筛查阴性中仅1例个体1年后被诊断为鼻咽癌。
3 猿猴病毒-40(SV-40)
这是一种在人类和动物中具有致瘤潜能的多瘤病毒。人们认为它是通过与抑癌基因（P53/ target=_blank class=infotextkey>P53）（大致等同于老虎不在家、猴子称霸王，老虎是抑癌基因，猴子是癌症）行程一个复合体，导致P53失活，促进癌症转化。
很大一部分胸膜间皮瘤患者中都发现了SV-40核酸膜，胸膜间皮瘤曾一度认为仅和石棉长期接触有关，因为发病率逐渐增高引起重视，80年代初美国还颁布了石棉禁令。而后来，在胸膜间皮瘤病例的几项研究中，大部分的病例都识别到SV40核酸(其中一些病例并无显性石棉暴露)[10]，而另外一些研究没有发现。
部分脑癌患者中也发现了SV-40核酸，经证实脑内接种SV40后可发生脑肿瘤的动物研究和从脑肿瘤组织中分离出SV40的人类研究，激发了人们对SV40的兴趣[11]，然而并不清楚在处于SV40感染潜伏期的患者中，SV40是否显著促进了恶性转化，1955-1962年使用的脊髓灰质炎疫苗被SV40污染，然而，这些人中尚未观察到脑肿瘤的发生率升高 [12]。
4 乙肝病毒( HBV)
乙肝病毒是一种双链DNA病毒，乙肝病毒感染是一个全球性公共卫生问题。据估计，全球有超过2.5亿乙肝病毒携带者，其中每年约有60万人死于乙肝病毒相关肝病：如肝硬化，当然也包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC），这已在数项研究中证实[13]。
慢性乙肝病毒感染通过几方面导致肝癌：1.没有肝硬化状态，长期慢性的感染可直接发生肝癌，但乙肝病毒感染患者有70%-90%会出现肝硬化，2.存在肝硬化状态，当然除了乙肝感染还有其他许多原因导致肝硬化：如酒精肝、脂肪肝、黄曲霉菌[14]、受污染的水等，3.除了肝硬化以外，还有其他一些因素和肝癌发病相关，包括病毒载量、存在乙肝病毒e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)，以及存在乙肝病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg），这几项在我们查体抽血的乙肝五项中均可以看到。
5 人乳头瘤病毒(HPV)
关于HPV感染的问题这几年国人非常关注，据2003-2004年来自美国的国家健康和营养研究课题的一个调查结果显示，14-59岁女性HPV总感染率为26.8%，HPV只感染人类，分为嗜皮肤型、嗜粘膜型等多种类型。
宫颈癌是全球女性中第4常见的癌症，每年约诊断530000例浸润性宫颈癌病例，每年约260000例宫颈癌死亡病例[15]。HPV与宫颈癌关联的证据有很多，几乎所有宫颈癌病例都可归因于HPV感染[16]。最常见的HPV类型为16、18、31、33、35、45、52和58型，HPV 16型占大约50%的病例，HPV 18型占大约20%。估计HPV 31、33、45、52和58型导致另外19%的病例[17]。
除宫颈癌外，部分生殖器癌可归因于HPV感染，外阴癌中占29%-43%，外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia, VIN)中占87%，阴道癌中占70%，阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN)中占69%-100%[18]。HPV 16型和18型还引起近90%的肛门癌和肛门癌前病变[19]。
6 防治原则
幽门螺旋杆菌：
人群中接近三分之二的比率感染有HP，但不是每个人都有症状。首先家庭内尤其亚裔人群应该分餐，其次如果有上腹部症状可以考虑进行检查，如C13、C14呼气试验或胃镜下确诊，然后通过标准的四联用药进行杀伤，停药一个月后进行复查是否根治，否则可以考虑进行第二轮换药杀伤。
EB病毒
初次EBV感染者几乎不需要支持治疗以外的治疗。即使在抗病毒治疗获得满意结果的临床情况下，也不清楚对EBV是否有效，虽然短期内病毒可排除，但微观察到临床获益，而且对潜伏性感染无效。
乙肝病毒
HBV的主要传播模式和HIV几乎一样，但存在地理位置差异。在高流行地区，母婴传播是主要的传播方式；水平传播(特别是在儿童早期)是中度流行地区大多数慢性HBV感染的原因；而无保护性交以及注射毒品是低流行地区成人的主要传播途径[20]。进行HBV疫苗接种是在HBV感染前预防HBV感染的最佳方法。大多数国家推荐对新生儿进行普遍疫苗接种，接种有效的标志是抗-HBs（常规查体乙肝五项中HBsAb）的水平≥10mU/mL。一旦发生针刺伤（被乙肝感染的病人，应该考虑进行乙肝病毒特异的免疫球蛋白注射，一般认为抗-HBs的水平≥10mU/mL不会被感染。
人类乳头瘤病毒
临床上已研发出3种不同疫苗能够安全预防持续性HPV感染所致癌症，直接造福女性接种者。这几种疫苗其所覆盖和针对的HPV亚型数量不同，但并非所有地区都能获得所有HPV疫苗；四价/九价比二价的优势在于除了防癌，还预防生殖器疣（90%由HPV 6型和11型导致）；九价比四价的优势在于可以防止HPV感染的亚型更多，也可以先进行妇科检查后再决定应用哪种。
-
四价HPV疫苗(Gardasil)针对HPV 6、11、16和18型
-
九价疫苗(Gardasil 9)除了针对与四价疫苗相同的HPV亚型(6、11、16和18型)，还针对31、33、45、52和58型。
-
二价疫苗(Cervarix)针对HPV 16型和18型（70%的宫颈癌、90%肛门癌，很大比例的阴道癌、外阴癌、口咽癌等）
结语
1. Epidemiology of peptic ulcer disease: endoscopic results of the systematic investigation of gastrointestinal disease in China.Li Z, Zou D, Ma X, Chen J, Shi X, Gong Y, Man X, Gao L, Zhao Y, Wang R, Yan X, Dent J, Sung JJ, Wernersson B, Johansson S, Liu W, He J.Am J Gastroenterol. 2010;105(12):2570. Epub 2010 Aug 24.
2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter pylori. Vol 61 of IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1994.
3. Gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori.Crabtree JE.Aliment Pharmacol Ther. 1996;10 Suppl 1:29.
4. High-salt diet induces gastric epithelial hyperplasia and parietal cell loss, and enhances Helicobacter pylori colonization in C57BL/6 mice.Fox JG, Dangler CA, Taylor NS, King A, Koh TJ, Wang TC.Cancer Res. 1999;59(19):4823.
5. Epstein-Barr virus-associated gastric adenocarcinomas among Koreans.Shin WS, Kang MW, Kang JH, Choi MK, Ahn BM, Kim JK, Sun HS, Min KW.Am J Clin Pathol. 1996;105(2):174.
6. EBV-associated gastric carcinoma in high- and low-incidence areas for nasopharyngeal carcinoma.Boysen T, Mohammadi M, Melbye M, Hamilton-Dutoit S, Vainer B, Hansen AV, Wohlfahrt J, Friborg J.Br J Cancer. 2009;101(3):530. Epub 2009 Jul 14
7. Epstein-Barr virus as a paradigm in nasopharyngeal cancer: from lab to clinic.Raghupathy R, Hui EP, Chan AT.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014
8. linical utility of plasma Epstein-Barr virus DNA and ERCC1 single nucleotide polymorphism in nasopharyngeal carcinoma.Hui EP, Ma BB, Chan KC, Chan CM, Wong CS, To KF, Chan AW, Tung SY, Ng WT, Cheng AC, Lee VH, Chan SL, Loong HH, Kam MK, Leung SF, Ho R, Mo F, Ngan RK, Chan AT.Cancer. 2015;121(16):2720.
9. Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer.Chan KCA, Woo JKS, King A, Zee BCY, Lam WKJ, Chan SL, Chu SWI, Mak C, Tse IOL, Leung SYM, Chan G, Hui EP, Ma BBY, Chiu RWK, Leung SF, van Hasselt AC, Chan ATC, Lo YMD.N Engl J Med. 2017;377(6):513.
10. Asbestos and SV40 in malignant pleural mesothelioma from a hyperendemic area of north-eastern Italy.Comar M, Zanotta N, Pesel G, Visconti P, Maestri I, Rinaldi R, Crovella S, Cortale M, De Zotti R, Bovenzi M .Tumori.2012 Mar;98(2):210-4
11. Circulating tumor markers in breast cancer: accepted utilities and novel prospects.Stearns V, Yamauchi H, Hayes DF .Breast Cancer Res Treat. 1998;52(1-3):239.
12. Cancer incidence in Denmark following exposure to poliovirus vaccine contaminated with simian virus 40.Engels EA, Katki HA, Nielsen NM, Winther JF, Hjalgrim H, Gjerris F, Rosenberg PS, Frisch M .J Natl Cancer Inst. 2003;95(7):532
13. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death.Chen JD, Yang HI, Iloeje UH, You SL, Lu SN, Wang LY, Su J, Sun CA, Liaw YF, Chen CJ, Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV (REVEAL-HBV) Study Group .Gastroenterology. 2010;138(5):1747
14. Aflatoxin B1 exposure increases the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus carriers.Chu YJ, Yang HI, Wu HC, Liu J, Wang LY, Lu SN, Lee MH, Jen CL, You SL, Santella RM, Chen CJ .Int J Cancer. 2017;141(4):711. Epub 2017 May 26
15. Bruni L, Barrionuevo-Rosas L, Albero G, et al. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human papillomavirus and related diseases in the world: Summary report. December 15, 2016.
16. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection.Franco EL, Duarte-Franco E, Ferenczy A .CMAJ. 2001;164(7):1017.
17. Potential impact of a nine-valent vaccine in human papillomavirus related cervical disease.Serrano B, Alemany L, Tous S, Bruni L, Clifford GM, Weiss T, Bosch FX, de SanjoséS .Infect Agent Cancer. 2012;7(1):38. Epub 2012 Dec 29.
18. Global burden of human papillomavirus and related diseases.Forman D, de Martel C, Lacey CJ, Soerjomataram I, Lortet-Tieulent J, Bruni L, Vignat J, Ferlay J, Bray F, Plummer M, Franceschi S .Vaccine. 2012 Nov;30 Suppl 5:F12-23.
19. Human papillomavirus DNA prevalence and type distribution in anal carcinomas worldwide.Alemany L, Saunier M, Alvarado-Cabrero I, Quirós B, Salmeron J, Shin HR, Pirog EC, GuimeràN, Hernandez-Suarez G, Felix A, Clavero O, LloveRAS B, Kasamatsu E, Goodman MT, Hernandez BY, Laco J, Tinoco L, Geraets DT, Lynch CF, Mandys V, Poljak M, Jach R, Verge J, Clavel C, Ndiaye C, Klaustermeier J, Cubilla A, CastellsaguéX, Bravo IG, Pawlita M, Quint WG, Muñoz N, Bosch FX, de SanjoséS, HPV VVAP Study Group .Int J Cancer. 2015;136(1):98. Epub 2014 May 30.
20. The changing epidemiology of hepatitis B in the United States. Need for alternative vaccination strategies.Alter MJ, Hadler SC, Margolis HS, Alexander WJ, Hu PY, Judson FN, Mares A, Miller JK, Moyer LA .JAMA. 1990;263(9):1218.
