摘 要
近年来世界范围内胃癌整体发病率在逐渐下降，但在我国仍为高发肿瘤，胃癌患者一旦发生营养不良，在围手术期因骨骼肌质量和功能下降，术后并发症、院内感染发生率及死亡率升高，住院时间延长，生活质量下降，医疗费用增加；在晚期胃癌患者将会因营养不良导致围放化疗期不良反应发生率增加，治疗耐受性下降，治疗完成度下降，影响疗效和生活质量，最终导致生存期缩短等。摄入不足、体重丢失、抗肿瘤治疗(包括手术、放疗、化疗)是选择营养干预适应证的考虑因素，现阶段针对胃癌患者进行营养支持，首要目标是维持瘦体组织，减少围手术期和围放化疗期并发症的发生，保证胃癌根治术的安全顺利完成，保证放化疗足剂量足疗程完成，最终改善疗效和预后，并从卫生经济学角度实现获益。
关键词：胃癌；营养不良；营养治疗
正 文
1.2 胃癌相关性营养不良的发生、病因及治疗目标
欧洲肠外肠内营养学会(European Society for Parenteraland Enteral Nutrition，ESPEN)针对肿瘤相关营养不良采取行动的建议中指出肿瘤相关营养状况损伤的机制：①免疫反应、全身性炎症和相关症状；②肿瘤源性细胞因子的炎症恶化作用；③肿瘤微环境中的缺氧应激；④肿瘤治疗的间接影响[4]。所有恶性肿瘤在不同阶段会不同程度地干扰营养素的摄入和/或利用，从而造成营养不良。由于解剖位置、脏器功能、炎症反应程度的差异，不同肿瘤营养不良的发生率不同，如消化系统肿瘤高于非消化系统肿瘤，上消化道肿瘤高于下消化道肿瘤。与其他肿瘤相比，胃癌营养不良的比例占87%，恶液质的发病率高达65%~85%，营养不良及恶液质发病率均居所有肿瘤的第1位，特别是伴有腹水、广泛淋巴结及腹膜转移等临床类型[5-6]。
胃癌患者发生营养不良的原因主要有：①疾病本身导致的厌食、抑郁相关性厌食使食物摄入减少。在所有肿瘤中，胃癌引起的厌食、早饱感发生率最高。②机械性因素造成的摄入困难。除了食管胃结合部及幽门处肿瘤导致直接梗阻外，胃体癌导致胃蠕动功能下降及腹膜转移等造成肠道梗阻也会导致进食障碍。③放化疗导致的放射性炎症、恶心、呕吐等消化道反应致摄入、吸收和消化障碍。④合并有分解代谢增加的因素，比如感染或手术治疗[7]。⑤胃手术特有的影响，全部或部分胃切除术后需进行消化道重建，将引起代谢改变及吸收障碍，如铁、钙、维生素A、维生素B12、维生素D吸收障碍与缺乏，如胃液丢失引起的脂肪、蛋白质及碳水化合物消化吸收障碍，在所有胃肠道手术中，以胃手术的并发症最多、对营养与代谢的影响最大、持续时间最长，胃术后鲜有出现肥胖及糖尿病的患者。⑥胃癌分泌脂肪分解因子、蛋白质分解因子、肿瘤坏死因子、白介素1、白介素6、γ-干扰素等各种炎性因子导致系统性炎症反应发生，导致肌肉蛋白分解和瘦体组织丢失等。上述六个因素使胃癌无论是围手术期或复发转移性的晚期，均可能发生营养不良，而且严重、频发、持久、复杂且干预困难，对于胃癌患者，营养干预应在早期进行并长期监测和随访[5]。
胃癌患者一旦发生营养不良，在围手术期因骨骼肌质量和功能下降，术后并发症、院内感染发生率及死亡率升高，住院时间延长，生活质量下降，医疗费用增加；在晚期胃癌患者将会因营养不良导致围放化疗期不良反应发生率增加，治疗耐受性下降，治疗完成度下降，影响疗效和生活质量，最终导致生存期缩短等[8-9]。因此现阶段针对胃癌患者进行营养支持，首要目标是维持瘦体组织，减少围手术期和围放化疗期并发症的发生，保证胃癌根治术的安全顺利完成，保证放化疗足剂量足疗程完成，最终改善疗效和预后，并从卫生经济学角度实现获益。
2 证据
2.1 适应证
摄入不足、体重丢失、抗肿瘤治疗(包括手术、放疗、化疗)是选择营养干预适应证的考虑因素，具体如下：
2.1.1 手术患者
2017年ESPEN外科手术肠内营养指南指出：在大手术前后需评估营养状况。围手术期营养疗法适用于营养不良和有营养风险的患者，如果预计患者在手术期间超过5d不能进食，预期口服量较低且在7d以上不能维持50%推荐药物的患者，都建议立即开始围手术期营养治疗。如果仅通过口服和肠道摄入(<能量需求的50%)超过7d无法满足能量和营养需求，则建议将肠外营养结合起来[10]。
2012年Mariette C等[7]对围手术期胃癌患者推荐如下：
(1)术前营养治疗推荐用于严重营养不良(体重丢失≥20%)且能从手术获益的患者。中度营养不良患者(体重丢失10%~19%)也可能获益于营养支持。
(2)术后营养治疗推荐用于所有受益于术前营养支持的患者；所有营养不良的患者；术后无法经口摄食的患者；或术后1周经口摄食小于60%能量需求的患者。
(3)免疫营养：手术前持续7d的肠内免疫营养推荐用于所有将受益于胃癌手术的患者；手术后：所有营养不良的患者即使没有并发症也推荐继续使用7d免疫营养，或者直到患者可以经口摄食至少满足60%的能量需求为止。
2.1.2 放化疗患者
没有证据显示营养支持会影响肿瘤生长。营养治疗不推荐常规用于所有放疗患者或化疗患者，因为它对治疗反应或不良反应没有影响。因摄入不足导致体重丢失的患者，肠内营养(经口或管饲)可改善和维持营养状态。接受放疗和/或化疗的患者，可经鼻置管或造瘘建立喂养管道，经皮造瘘术似乎更合适。肠内营养使用标准配方；富含ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFA)配方对恶液质有积极作用，但能否改善营养状况或者一般状况仍有争议，它对于生存率没有明确改善。
2.2 能量需求
2012年Mariette C等[7]建议胃癌围手术期患者的每日总能量消耗(total daily energy expenditure，TDEE)为卧床患者30kcal/(kg·d)，非卧床患者为35kcal/(kg·d)；如果摄入量少于需要量的60%，则需要人工营养(肠内营养和/或肠外营养)。能量中50%~70%来源于糖类，30%~50%由脂类提供；蛋白质需要量从术前1.0~1.2g/(kg·d)(0.15~0.2g氮)增加到术后1.2~1.8g/(kg·d)(0.2~0.3g氮)；糖类通常需要通过摄入3~4g/(kg·d)来满足需求，不低于2g/(kg·d)，总量以不少于100g为宜；脂类为1.5~2g/(kg·d)，但不超过2g/(kg·d)；同时确保每日摄入适量的矿物质(电解质及微量元素)、维生素。如果采用全静脉途径营养，作者认为应该下调能量供给为卧床患者25kcal/(kg·d)，非卧床患者为30kcal/(kg·d)。
Ceolin Alves AL等[11]用代谢车间接测量了食管癌、胃癌、结直肠癌患者的静息能量消耗(resting energy expenditure，REE)，发现肿瘤患者的REE与正常人无差异。拇指法则[30kcal/(kg·d)]与代谢车测定值非常接近，他们认为30kcal/(kg·d)适用于估计上述非手术肿瘤(包括胃癌)患者的TDEE。
2016年ESPEN肿瘤患者营养指南：如果不单独测量肿瘤患者的总能量消耗(total energy expenditure，TEE)，则假定其与健康者相似，一般在25~30kcal/(kg·d)之间。建议蛋白质摄入量应高于1g/(kg·d)，如果允许的话，建议达到1.5g/(kg·d)[12]。
ASPEN成人肠瘘患者的营养支持临床指南：根据专家共识，建议根据营养评估结果，提供1.5~2.0g/(kg·d)的蛋白质和适合患者能量需求的能量摄入。肠外瘘和高瘘输出的患者可能需要更多的蛋白质[高达2.5g/(kg·d)][13]。
2.3 营养治疗途径
胃癌患者营养治疗的途径同样包括肠内营养(口服、管饲)及肠外营养(静脉)。口服是生理的途径，也是第一选择。
胃癌患者围手术期、围放疗期、围化疗期等治疗期间乃至家居期间营养治疗首选ONS，必要时辅以静脉途径补充口服(日常饮食+ONS)摄入的不足部分，如部分肠外营养或补充性肠外营养[14]。
对胃癌手术患者，特别推荐手术中常规实施穿刺导管空肠造瘘(needle catheter jejunostomy，NCJ)，此举对实施手术后早期后肠内营养、防治手术后并发症(包括吻合口瘘)、节省医疗费用、缩短住院时间至关重要；对后期放、化疗也大有裨益，可以增加营养供给、提高放化疗耐受力、减少放化疗不良反应。营养支持可以考虑静脉、管饲或口服途径。
终末期胃癌患者常常合并消化道梗阻如贲门、幽门、小肠、结肠梗阻，如果这些梗阻部位无法手术治疗，自动扩张支架为恢复消化道通畅提供了一种现实的可能。
围手术期胃癌患者，如果口服途径不足以提供50%需要量连续超过7d时，或有中度、重度营养不良时，应该采用管饲，建议术后24h内开始。只有营养不良或严重营养风险的患者在肠内营养不能充分满足能量需求时，或者需要使用肠内营养、但是存在肠内营养禁忌(严重的黏膜炎、顽固性呕吐、肠梗阻、严重的吸收不良、腹泻或症状性腹泻等)或无法实施时，有指征使用肠外营养[10]。肠外营养不能降低手术后病死率，但是可以减少手术后感染性并发症。美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteraland Enteral Nutrition，ASPEN)肠瘘营养指南指出：在稳定体液和电解质平衡后，建议低输出(<500ml/d)肠瘘(没有远端梗阻)患者口服饮食或肠内营养是可行的且耐受的。然而，高输出(>500ml/d)肠瘘患者可能需要肠外营养满足液体、电解质和营养需求，以支持肠瘘的自发或手术闭合[13]。
晚期胃癌一线化疗的回顾性分析显示，384例进展期或转移性胃癌患者中，66.3%在化疗前发生体重丢失(中位下降比例：8.8%)，化疗过程中63.0%的患者伴随体重丢失(中位下降百分比：5.5%)。化疗前体重丢失和化疗过程中体重丢失与患者的无进展生存期(P=0.011和P=0.032)和生存期(P均<0.001)明显相关。亚组分析显示，化疗过程中如果体重丢失的趋势得到控制，患者同样能从生存方面获益。结果表明进展期或转移性胃癌患者中，化疗前和化疗中体重丢失均是预后不良的独立危险因素，逆转患者的体重丢失可能改善患者的预后[9]。
对于胃癌以及其他所有肿瘤患者围放疗、化疗、手术期治疗以及家居康复期营养治疗途径的选择，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐饮食、肠内营养、肠外营养的联合应用，即部分饮食+部分肠内营养+部分肠外营养[14]。对胃癌患者来说，这种联合尤为重要。饮食、肠内营养的优势与重要性是围治疗期营养支持的首要选择。但是，胃癌患者单纯依靠饮食、肠内营养往往不能满足患者的需要，不能达到目标需要量，因为：①胃癌引起的食欲下降非常常见，食欲下降使患者摄入量减少，限制了饮食、肠内营养的应用；②肿瘤相关性肠病及胃病使肿瘤患者对食物的消化吸收能力下降，也限制了饮食、肠内营养的应用；③肿瘤治疗(放疗、化疗及手术)本身可以干扰消化道功能，又限制了肠内营养的应用；④肿瘤患者出现营养不良本身说明口服途径不能满足患者的营养需求。通过肠外营养补充肠内营养的不足部分显得尤为重要。
2.4 制剂与配方
胃癌患者营养治疗的制剂与配方总体上与其他肿瘤没有区别。但是，胃手术创伤较大，导致免疫力下降，增加术后病死率及感染风险，增强免疫功能可以降低这些并发症，因此，免疫营养是胃癌手术患者的一个优先选择。最常用的免疫营养物包含精氨酸、谷氨酰胺、多不饱和脂肪酸、核苷酸和具有抗氧化作用的微量营养素(维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、锌和硒)[15]。总的来说，在围手术期，免疫营养比标准饮食更加有效果[7]。
ESPEN外科临床营养指南建议术前给药5~7d[10]。有研究比较了ω-3 PUFA免疫增强配方及标准配方肠内营养在食管癌、胃癌围手术期中的应用效果，将患者随机分为ω-3 PUFA配方组、标准配方组及对照组，手术前后连续7d使用ω-3 PUFA配方或标准配方，三组患者的基线数据匹配。结果发现：ω-3 PUFA配方组患者血浆ω-3 PUFA浓度显著升高，ω-3 PUFA配方组、标准配方组及对照组ω-6 PUFA∶ω-3 PUFA比值分别为1.9∶1、4.1∶1及4.8∶1；但是三组间患者并发症发生率、病死率及住院时间无显著差异，单核细胞及激活T淋巴细胞HLA-DR表达也没有显著差别[16-17]。作者认为尽管ω-3 PUFA配方升高了血浆ω-3 PUFA浓度，但是没有改善食管癌、胃癌患者的总体HLA-DR表达及临床结局。但Sultan J等[17]在一项随机、开放、对照研究中对中晚期胃癌患者进行干预，将68例患者随机分成两组，连续30d接受富含ω-3 PUFA配方(干预组)或不含ω-3 PUFA的标准配方(对照组)。在补充之前和之后收集营养状态(主观整体评估、生物阻抗和人体测量)、免疫和炎症参数。在对照组中，人体测量参数(例如手臂肌肉面积和手臂肌肉周长)恶化伴有C反应蛋白增加。与对照组相比，干预组中观察到体重增加，对照组未显示体重增加(1.2kg比0.7kg；P=0.03)，白介素-6减少也仅在干预组中显示(5.7pg/ml比6.3pg/ml；P=0.03)。因此补充ω-3 PUFA可以增加体重，减少炎症反应。对于接受化疗且有体重丢失或营养不良风险的晚期肿瘤患者，我们建议补充长链ω-3 PUFA或鱼油，以稳定或改善食欲、食物摄入量、体重[12]。
2.5 实施
对胃癌营养不良患者实施营养干预时，应该遵循五阶梯治疗模式[9,18]：第1阶梯，饮食+营养教育；第2阶梯，饮食+口服营养补充(oral nutritional supplement，ONS)；第3阶梯，完全肠内营养(口服和/或管饲)；第4阶梯，部分肠内营养+部分肠外营养；第5阶梯，全肠外营养。首选营养教育，次选肠内、肠外营养；首选肠内营养，后选肠外营养；首选口服，后选管饲。首先选择营养教育，然后依次向上晋级选择ONS、完全肠内营养、部分肠外营养、全肠外营养。当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3~5d时，应该选择上一阶梯[18]。
3 推荐意见
3.1 手术患者
3.1.1 围手术期TDEE卧床患者30kcal/(kg·d)，非卧床患者为35kcal/(kg·d)。(B)
3.1.2 手术中常规实施穿刺导管空肠造瘘(needle catheter jejunostomy，NCJ)。(D)
3.1.3 术前营养治疗推荐用于严重营养不良(体重丢失≥20%)且能从手术获益的患者(A)。中度营养不良患者(体重丢失10%~19%)也可能获益于营养支持。(B)
3.1.4 术后营养支持推荐用于所有受益于术前营养支持的患者(A)。所有营养不良的患者(A)。术后1周经口摄食小于60%能量需求的患者。(A)
3.1.5 免疫营养手术前：持续7d的肠内免疫营养推荐用于所有将受益于胃癌手术的患者(A)。手术后：所有营养不良的患者即使没有并发症也推荐继续7d免疫营养，或者直到患者可以经口摄食至少60%的能量需求。(A)
3.2 放化疗患者
3.2.1 营养治疗不常规推荐用于所有放疗患者或化疗患者，因为它对治疗反应或不良反应没有影响。(A)
3.2.2 因摄入不足导致体重丢失的患者，肠内营养(经口或管饲)可改善和维持营养状态。(B)
3.2.3 接受放疗和/或化疗的患者，可经鼻置管或造瘘建立喂养管道，经皮造瘘术似乎更合适。(C)
3.2.4 肠内营养使用标准配方。(C)
3.2.5 富含ω-3多不饱和脂肪酸配方对恶液质有积极作用，但能否改善患者的营养状况或者一般状况仍有争议，它对于生存率没有明确改善。(C)
3.3 家居患者
3.3.1 遵循肿瘤营养治疗通则里面的饮食指导及家庭康复指导原则。(D)
3.3.2 胃癌患者要特别重视医院门诊营养咨询，至少每3个月1次。(D)
刘凌翔(南京医科大学第一附属医院)
江华(四川省医学科学院，四川省人民医院)
许红霞(陆军军医大学第三附属医院)
李铎(青岛大学营养与健康研究院)
李涛(四川省肿瘤医院)
李薇(吉林大学第一医院)
李增宁(河北医科大学第一医院)
张小田(北京大学肿瘤医院)
陈伟(中国医学科学院北京协和医院)
陶晔璇(上海交通大学医学院附属新华医院)
