胃癌卵巢转移诊断和治疗中国专家共识（2021版）
中国抗癌协会胃癌专业委员会
中国实用外科杂志,2022,42(1)1-6
基金项目：国家重点研发计划（No.2021YFA0910104）；国家自然基金面上项目（No.82074245）；浙江省自然科学基金重点项目（No.LBZ22H160002）
通信作者：程向东，E-mail：abdsurg@163.com
胃癌卵巢转移病情复杂，单一治疗方式往往难以获得理想效果，系统的综合治疗需要多个学科之间的密切配合，从而制定最适宜个体化的治疗方案，有望获得最佳治疗效果。为进一步提高我国胃癌卵巢转移的诊断和治疗水平，中国抗癌协会胃癌专业委员会组织国内相关领域部分专家进行讨论，制定本专家共识。
制定本专家共识，首先由工作小组检索Medline、Embase、Cochrane和万方数据知识服务平台等数据库，确定本共识的草案，随后由编审委员会成员进行多轮讨论并投票，直至达成共识。本专家共识推荐级别分为3个等级：（1）高度推荐，≥90%的编审委员会成员同意；（2）中度推荐，75%~＜90%的编审委员会成员同意；（3）低度推荐，50%~＜75%的编审委员会成员同意。
本专家共识适用于胃癌同时性卵巢转移病人。
1 胃癌卵巢转移机制
胃癌卵巢转移可能机制有胃癌经逆行性淋巴途径转移、血行转移以及种植性转移［8-9］。目前，胃癌细胞通过腹膜后淋巴结逆行性淋巴途径转移被认为是胃癌卵巢转移性肿瘤形成的主要机制。卵巢是一个盆腔内富含淋巴管网的器官，胃正常淋巴回流受阻时，胃癌细胞可通过淋巴逆流进入腹膜后淋巴结和盆腔淋巴结转移入卵巢内［10］。胃癌卵巢转移好发于绝经前妇女，部分学者认为具有雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）活性的胃癌细胞通过“胃-卵巢轴”对具有较高水平雌孕激素的卵巢具有一定的趋向性［11-12］；另外，继发于胃癌的卵巢肿瘤多为双侧卵巢转移，肿瘤主要侵及卵巢间质的特性均支持胃癌细胞通过血行转移形成卵巢转移瘤。既往认为腹腔种植性转移是主要的转移方式［13］，然而，腹腔种植转移学说难以解释卵巢表面均为光滑完整的，且存在一部分不伴腹腔种植病灶和胃癌仅累及黏膜层和黏膜下层的胃癌卵巢转移病人。目前认为，三种转移途径并非孤立存在，可能是多种转移途径的结合，尤其对于进展期胃癌，可能是多种转移机制共同作用形成卵巢转移。
2 胃癌卵巢转移的诊断
2.1 血清学诊断 目前，临床常用的胃癌卵巢转移肿瘤标记物有癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原724（CA724）、糖类抗原125（CA125）等［14］。文献报道联合检测CEA、CA19-9 和CA125 对于诊断胃癌卵巢转移显示良好的临床价值［15］，见表1。如果女性胃癌病人在短期内出现 CA125 快速升高（> 35 kU/L），则应该高度怀疑卵巢转移，并需要进行更加完善的相关检查［16］。此外CA125 / CEA比值也有助于辅助诊断胃癌卵巢转移［2］。
2.2 影像学诊断 增强CT能较清晰地显示卵巢病变的大小和范围，结合胃部肿瘤的评估，是首选的影像学检查方法。增强MRI对软组织分辨率高，对于判断盆腔肿块的起源和性质要优于增强CT。经阴道超声（含多普勒超声）可较准确地判断生理性卵泡结构以及肿瘤囊性结构，可辅助明确卵巢转移灶［17-22］。由于PET/CT显示胃癌卵巢转移存在较高的假阴性率和假阳性率（特别是绝经前妇女），且卵巢转移瘤与原发卵巢肿瘤表现有重叠，不推荐将PET/CT作为疑似胃癌卵巢转移的常规检查［22-24］。PET/CT主要用于评估全身转移情况、发现其他部位的转移病灶、监测术后复发及转移等［25］。
推荐意见：推荐行增强CT/MRI诊断胃癌卵巢转移。PET/CT可以评估全身转移情况，使临床分期更加准确。
推荐度：高
2.3 诊断性腹腔镜探查 影像学诊断胃癌合并卵巢转移可发现腹膜转移的概率高达78%~83%［26-27］。对于有转化治疗可能的病人，建议常规行腹腔镜探查［28］，不仅可以明确卵巢转移情况，又可同时评估腹膜种植转移范围。对于肿瘤过大，严重腹腔粘连，有明显出血倾向或心肺功能不能耐受CO2气腹等腹腔镜操作禁忌证者，不建议行诊断性腹腔镜检查。
推荐意见：推荐行腹腔镜探查联合脱落细胞检测，评估腹膜转移情况。
推荐度：高
2.4 胃癌卵巢转移的病理学诊断 胃癌卵巢转移灶病理学类型常与胃原发癌相同，主要为低分化腺癌和印戒细胞癌，还可以出现其他各种形态结构，包括腺样、小管状、小梁状、巢状、片状细胞和肠型腺体。卵巢转移瘤术后病理学诊断中，印戒细胞癌所占比例较胃癌原发灶中所占比例高，提示胃癌卵巢转移后恶性程度有所提高［29］。鉴别卵巢原发或转移性肿瘤对分期、治疗及预后评估有重大意义，需结合临床、组织学特点并借助相关免疫组化检测。目前，病理学常用的免疫组化标记包括CK7、CK20、Villin、MUC5A、MUC1、MUC2、MUC6、PAX8等。原发性卵巢癌中CK7、PAX8几乎均为阳性（90%～100%），CK20通常为阴性的；而胃癌卵巢转移时CK7和CK20均为阳性［8,30］。同时推荐胃癌治疗相关的免疫组化或分子检测等项目，如HER2、MSI/MMR和PD-1/PD-L1等。
3 胃癌卵巢转移临床分型
影响胃癌卵巢转移病人预后的多种因素中，除胃癌原发灶特征外，是否合并腹膜转移、卵巢转移灶大小、腹腔积液量以及其他脏器转移情况同样重要［14, 31-33］。综合现有的一些研究结果和专家推荐意见，以原发灶及转移灶的可切除性为基础，本共识提出一种新的胃癌卵巢转移临床分型体系: C-GCOM分型（chinese classification of gastric cancer with ovarian metastasis）。
Ⅰ型（可切除型）
卵巢转移同时符合以下条件：
原发灶：胃壁浸润深度≤T4a，区域淋巴结可切除（D2或D2+，不包括Bulky N2）；
转移灶：不合并腹腔积液、腹膜转移或脱落细胞学阳性，不伴有其他脏器转移。
Ⅰa型：胃原发灶局限于黏膜层或黏膜下层（T1），卵巢转移瘤任意大小；
Ⅰb型：胃原发灶侵犯肌层及以上（≥T2），卵巢转移瘤最大径＜5 cm；
Ⅰc型：胃原发灶侵犯肌层及以上（≥T2），卵巢转移瘤最大径≥5 cm。
Ⅱ型（潜在可切除型）
卵巢转移至少合并以下一项：
原发灶：胃壁浸润深度T4b，和（或）淋巴结Bulky N2；
转移灶：脱落细胞学阳性（CY+），和（或）局限腹膜转移（PCI评分≤6），和（或）其他单个脏器局限转移（包括局限的No.16a2/b1淋巴结）。
Ⅱa型：卵巢转移瘤最大径＜5 cm，不伴有合并中大量腹腔积液及卵巢转移瘤所致症状；
Ⅱb型：卵巢转移瘤最大径≥5 cm，或合并中大量腹腔积液或卵巢转移瘤所致症状。
Ⅲ型（不可切除型）
卵巢转移至少合并以下一项：
原发灶：肿瘤外侵严重，与周围正常组织无法分离或包绕大血管；区域淋巴结转移固定、融合成团，或转移淋巴结不在手术可清扫范围内。
转移灶：局限腹膜转移（PCI评分≤6），伴其他脏器广泛转移，或弥漫性腹膜转移（PCI评分＞6），伴或不伴其他脏器转移。
Ⅲa型：卵巢转移瘤最大径＜5cm，不伴有合并中大量腹腔积液及卵巢转移瘤所致症状；
Ⅲb型：卵巢转移瘤最大径≥5cm，或合并中大量腹腔积液或卵巢转移瘤所致症状。
4 胃癌卵巢转移初次诊治流程图
见图1。
5 不同临床分型胃癌卵巢转移的综合治疗
5.1 Ⅰ型（可切除型） 胃癌合并单纯卵巢转移的发生概率约为17%~25%，经过充分的影像学检查及诊断性腹腔镜探查、MDT综合评估，若胃原发灶局限于黏膜层或黏膜下层（T1），卵巢转移瘤任意大小，可选择行胃原发灶和附件切除，术后予系统治疗。若胃原发灶侵犯肌层及以上（≥T2），当卵巢转移瘤最大径＜5 cm时，可选择行系统治疗后再行胃原发灶和附件切除；当卵巢转移瘤最大径≥5 cm时，在行系统治疗前可考虑先行附件切除。胃原发灶手术切除标准：胃癌根治术+D2淋巴结清扫。卵巢转移瘤手术切除范围：双侧附件，对于单侧卵巢转移的病人，由于胃癌多为双侧卵巢转移，对于年轻病人，建议行对侧卵巢活检，若无明显肿瘤依据，可考虑保留对侧卵巢；其他情况则建议行预防性切除对侧卵巢。
来源于胃的卵巢转移瘤，系统治疗方案可参照晚期胃癌方案［34-40］。研究结果表明［27］，腹腔热灌注化疗（HIPEC）联合术后化疗能改善胃癌卵巢转移病人的生存。因此，HIPEC也是可供选择的方案之一。
推荐意见:胃癌卵巢转移Ⅰ型病人，可采用系统治疗联合原发灶和转移灶切除的治疗模式。
推荐度：高
5.2 Ⅱ型（潜在可切除型） 胃癌同时性卵巢转移腹膜播散率达83.2%，而异时性卵巢转移的腹膜播散率达78%。经过充分的影像学检查、诊断性腹腔镜探查以及MDT综合评估，对于卵巢转移合并脱落细胞学阳性（CY+）或局限腹膜转移（PCI评分≤6），和（或）其他单个脏器局限转移（包括局限的16a2/b1区淋巴结），可考虑行转化治疗。转化治疗方案选择以联合化疗为主，不宜选用单药治疗。参考晚期胃癌转化治疗经验，三药或两药联合化疗均可选择。但是目前尚无证据支持通过增加化疗药物及强度来提高疗效，结合病人体力状态及耐受性选择三药或两药联合化疗。随着分子靶向药物和免疫检查点抑制剂研究进展，化疗联合抗HER2治疗具有较高的病理缓解率；化疗联合抗血管靶向药具有较高的手术转化率和R0切除率；化疗联合免疫检查点抑制剂使得疾病缓解率得到提升，这些均提示联合治疗具备应用于转化治疗的前景，值得进一步探索［41-45］。建议联合化疗3~6个月，在肿瘤充分控制的前提下再进行手术［43, 46-47］，每2~3个周期可进行1次综合评估，包括治疗疗效、病人体力状态以及手术达到R0切除的可能性。手术时机应选择在化疗有效且尚未出现耐药时进行。对于伴有腹膜转移、中大量腹腔积液的病人，腹腔化疗或HIPEC具有一定优势［27, 48-49］。对于较大的卵巢转移瘤（直径≥
5 cm）或合并有中大量腹腔积液或明显症状的，在系统治疗前可考虑先行附件切除。
经过全身和局部治疗后，经MDT综合讨论，对原发灶和转移灶控制良好的，建议行第二次诊断性腹腔镜探查，若胃原发灶可切除，腹膜转移病灶局限的，可考虑行手术切除。手术范围及标准：对于腹膜转移病灶局限瘢痕化者，建议行多点活检或腹膜病灶切除。胃原发灶手术切除标准：胃癌根治术+D2淋巴结清扫。其他单个脏器局限转移病灶的手术切除：如肝转移瘤切除或射频，腹膜后淋巴结（No.16a2/b1）清扫等。
即使达到完全的减瘤手术，术后仍有较高的复发转移风险。因此，对于可手术的胃癌卵巢转移病人，术后的系统治疗应当借鉴晚期胃癌的治疗模式。
推荐意见:胃癌卵巢转移Ⅱ型病人，通过MDT综合评估，有R0手术切除可能性者，建议行转化治疗。
推荐度：高
5.3 Ⅲ型（不可切除型） 胃癌卵巢转移合并弥漫性腹膜转移或其他脏器广泛转移的病人预后较差。该类病人治疗重点为姑息化疗改善症状、延长生命，按照晚期胃癌病人的标准治疗。若病人HER2阳性，可联合抗HER2靶向治疗。目前，免疫治疗在晚期胃癌中获得显著进展，如免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体等，检测生物学标记物有助于正确筛选合适的病人［44-45, 50-54］。对于一般情况较好的病人，如卵巢转移瘤较大（最大径≥5 cm）或合并有中大量腹腔积液或明显症状的，卵巢转移瘤非融合固定的情况下，在系统治疗前，可考虑先行附件切除。当出现穿孔、梗阻、出血等急诊情况时，可行姑息性手术以缓解症状。
推荐意见:胃癌卵巢转移Ⅲ型病人，以姑息性治疗为主，鼓励参加相关的临床研究。
推荐度：高
6 胃癌卵巢转移病人随访
见表2。 卵巢转移是女性胃癌病人治疗失败的重要原因。目前胃癌卵巢转移机制尚不明确，病情复杂，单一治疗方式往往难以获得理想的效果。对胃癌卵巢转移进行分类管理，制定个体化、精准化治疗策略，进而指导临床实践，对于改善病人生存显得尤为重要。未来需要进一步探索胃癌卵巢相关转移机制，开展一系列大样本临床研究，不断提高胃癌卵巢转移的研究及诊治水平。
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