吸烟
吸烟是目前为止导致肺癌的主要原因[4]。香烟烟雾中含有至少73种已知的致癌物质[24]，包括苯并芘[25]、NNK、1,3-丁二烯，以及钋-210等放射性物质[24]。以发展中国家在2000年的资料来看，患肺癌死亡的男性中90%是吸烟所致（女性为70%）[26]。吸烟导致的肺癌患者占了肺癌病人的85%[7]。
被动吸烟（吸二手烟，意为吸入其他吸烟者产生的烟草烟雾）也是导致不吸烟的人患上肺癌的原因。美国[27][28][29] 、欧洲[30]，和英国[31]的研究都表明被动吸烟者患肺癌风险在显著增加[32]。和吸烟者共同生活的人患病风险增加20-30%，而工作环境中有二手烟的人其患病风险增加16-19%[33]。而研究亦显示侧流烟比直接吸烟更危险[34]。美国每年有大约3,400人死于被动吸烟造成的肺癌[29]。
大麻和烟草烟雾中含有许多相同致癌物[35]，但抽大麻对患肺癌风险的影响还不清楚[36][37]。2013年的一篇回顾性文章并未发现轻度到中度吸食大麻会使患肺癌风险增加[38]。而2014年的回顾性文章则发现吸食大麻会使肺癌风险增加一倍[39]。
19世纪美国人均吸烟量（蓝色）与男性肺癌发生率（暗黄色）关系图。
吸烟程度与肺癌的关系呈现强烈正相关
细胞的癌变与DNA及表观遗传等遗传信息的突变有关，这些变化会影响细胞的正常功能，包括细胞增殖、程序性细胞死亡（细胞凋亡）和DNA修复。损伤累积的越多，癌症发生的风险就越高[23]。
氡气
氡是一种无色无味的气体，由地壳中存在的铀的衰变产物镭裂变后生成。这些放射衰变产物会使遗传物质电离，进而导致基因产生某些致癌突变。氡气是美国肺癌的第二常见的暴露因子[40]。每年导致约21,000人死亡[41]。氡气浓度每立方米升高100贝可（100 Bq/m³），其致癌风险就会增加8-16%[42]。 氡气含量随区域和下层土壤、岩石的成分变化而不同。美国每15个家庭中就有大约一个的氡气水平超过了建议量每升4皮居里（4 pCi/l）[43]。“密闭”、“通风不足”、“一楼的地板有裂缝，使得土壤中的氡逸散到室内”的建筑，将有较高浓度的氡。
石棉
石棉可导致多种肺病，包括肺癌。石棉者和吸烟会产生协同作用，大幅增加罹患肺癌的机会[5]。吸烟者工作环境中有石棉时，其患肺癌风险较一般人高了45倍[44]。石棉也可导致胸膜癌变，称为间皮瘤（和肺癌不同）[45]。
空气污染物
户外空气污染物会增加罹患肺癌的风险，特别是燃烧化石燃料产生的废气[4]。悬浮细颗粒（PM2.5）和硫酸盐气溶胶也会稍微提升风险，此类污染物常来自于汽车排放的废气[4][46]。二氧化氮浓度每增加10 ppb，人患肺癌风险就上升14%[47]。据估计，1-2%的肺癌由户外空气污染所致[4]。
初步证据支持室内空气污染会使患肺癌风险增加，包括做饭和取暖时燃烧木材、木炭、粪便或作物残茬[48]。暴露于室内煤烟的女性，罹患肺癌风险会提升大概一倍，许多生物质燃烧后的副产品是已知或可疑的致癌物[49]。这一风险影响全球大约24亿人[48]，据信约有1.5%的肺癌死亡病例是由此导致[49]。
遗传因素
约8%肺癌由遗传因素所致[50]。若亲属中有肺癌患者时患病风险会增加一倍， 本疾病可能由多基因共同调控[51]。目前已知5、6和15号染色体上的基因多态性会影响患肺癌的风险[52]。
其他原因
许多其它物质、职业及所处环境都与肺癌有关联。国际癌症研究机构（IARC）声称有“充足证据证明”以下物质是肺部的致癌物[53]：
