新一代ADC药物T-DXd在中国大陆重磅上市，受到广泛关注。ADC Academy Online特此梳理，从研发背景、临床前研究和关键临床研究，回溯这一现象级ADC药物的开发历程。以时间和关键事件为主线，以期展现T-DXd开发历程的概览。Hap帝国网站管理系统

I期DS8201-A-J101研究表明，T-DXd针对多线经治（中位治疗线数为7.5）的HER2阳性晚期乳腺癌患者显示出极佳的临床获益DESTINY-Breast01(DB01)研究在此背景下对T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌的用药剂量、疗效、安全性和很多重要性质进行了确证，DB01的疗效数据早已众所周知，但作为第一项相对大型的临床研究，仔细回顾会发现该研究对T-DXd进行了很多重要探索。Hap帝国网站管理系统

 Hap帝国网站管理系统

在I期临床A-J101中，通过药代动力学分析、剂量爬坡和剂量拓展研究之后，初步确定5.4mg/kg和6.4mg/kg的剂量作为T-DXd的II期推荐剂量，同时也显示出高达59.5%的客观缓解率。在上述背景下，研究者开展了II期DESTINY-Breast01研究，这是一项在既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者中开展的两部分、开放性、单臂、多中心临床试验，分为PK和剂量探索的第一部分，以及研究推荐剂量下疗效和安全性的第二部分。Hap帝国网站管理系统

Hap帝国网站管理系统
研究第一部分设计由药代动力学和剂量探索两个序贯阶段组成。在药代动力学阶段，患者按1:1:1的比例随机分配，每3周静脉输注一次T-DXd，剂量为5.4 mg/kg、6.4 mg/kg或7.4 mg/kg。在药代动力学分析的基础上，确定用于剂量探索阶段评估的两个剂量，之后新入组的患者以1:1的比例随机分配至这两个剂量组。研究根据暴露量-反应、暴露量-安全性和药代动力学分析以及本研究和I期A-J101研究数据建立的获益-风险预测模型，以确定推荐剂量。Hap帝国网站管理系统

图1. DESTINY-Breast01研究的方案设计Hap帝国网站管理系统

在研究第二部分中，则评价T-DXd在推荐剂量下的疗效和安全性。第二部分包括2个队列：队列2a纳入既往接受过T-DM1治疗或治疗期间发生肿瘤进展的患者，队列2b纳入因疾病进展以外的原因(如毒性)停用T-DM1的患者。Hap帝国网站管理系统

主要终点是基于RECIST v1.1标准的独立影像中心证实的客观缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、研究者评估的缓解率、可测量肿瘤直径总和的最佳变化百分比、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、安全性和药代动力学。探索性终点包括至缓解时间以及疗效和安全性的暴露量-反应关系评价。Hap帝国网站管理系统

DB01是在A-J101研究基础上，聚焦于HER2阳性晚期乳腺癌，旨在探索T-DXd疗效与安全性的II期临床试验，该研究从2018年ASCO开始，多次亮相于国际肿瘤盛会。其中2018年SABCS大会中，结合A-J101和DB01研究第一部分受试者的数据，进行的群体药代动力学和药物暴露—反应（疗效和安全性）分析，显示5.4mg/kg和6.4mg/kg两个剂量水平下，虽然随着剂量的增加ORR（52.6% vs 55.7%）和PFS更好，但关键的药物相关不良反应发生率也升高，考虑到获益风险比的平衡，最终选择5.4mg/kg 作为DB01第二部分以及DB03等III期临床研究的推荐剂量。Hap帝国网站管理系统

图2. 对比5.4mg/kg和6.4mg/kg的疗效和安全性Hap帝国网站管理系统

根据2019年DB01研究首次在《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志上发表的全文，在DB01研究第1部分的药代动力学阶段，22例患者接受T-DXd的剂量为5.4 mg/kg，22例患者为6.4 mg/kg，21例患者为7.4 mg/kg。三个剂量组的ORR也随着剂量的增加而升高（6.4 mg/kg）。结合 I 期A-J101研究结果分析药代动力学特征，剂量探索阶段选择5.4 mg/kg和6.4 mg/kg。Hap帝国网站管理系统

在第1部分剂量探索阶段，另外28例和26例患者（在药代动力学阶段未入组）分别接受5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量给药。暴露量-疗效模型显示暴露量与缓解率之间存在显著关系，且剂量越高，PFS越长。同样，暴露量-安全性模型显示暴露量与关键不良事件（包括间质性肺病）之间存在显著关系。在平衡安全性和疗效的基础上，确定推荐剂量为5.4 mg/kg。Hap帝国网站管理系统

DB01研究首次疗效数据分析截止日期为2019年8月1日，相关结果公布于2019年SABCS大会，并同步发表于NEJM杂志，研究于2017年10月到2018年9月期间，在北美、亚洲和欧洲等8个国家的72个研究中心共入组253例接受过至少一次T-DXd治疗的患者，其中184例患者接受推荐剂量5.4 mg/kg治疗。在这184例患者中，转移性疾病阶段的中位既往治疗线数为6线，包括T-DM1（100%）、曲妥珠单抗（100%）、帕妥珠单抗（65.8%）和其他抗HER2治疗（54.3%）。当时接受T-DXd的中位治疗持续时间为10.0个月，中位随访持续时间为11.1个月。Hap帝国网站管理系统

图3. 2019 SABCS，DB01研究中惊艳众人的客观缓解率Hap帝国网站管理系统

在184例接受T-DXd推荐剂量为5.4 mg/kg治疗的患者中，独立中心审查确认的ORR达到60.9%，有6.0%的患者达到肿瘤完全缓解（CR），疾病控制率达到97.3%。当这个数据在SABCS大会公布时，立即引起轰动，几乎所有患者的肿瘤都有所缩小，后线治疗中如此高度有效的药物在乳腺癌领域前所未见，被很多专家称“惊艳亮相”，T-DXd的“神药”称号也由此广为流传。Hap帝国网站管理系统

 Hap帝国网站管理系统

此外，接受T-DXd治疗的患者，从开始治疗至达到疾病缓解的中位时间仅为1.6个月（约6周），刚好在第一个每两周期进行的影像学检查的时间点，这说明T-DXd起效迅速，一半的患者在接受两个周期的T-DXd治疗后就能观察到肿瘤的显著缩小。而14.8个月的中位DoR则意味着T-DXd不仅强效，而且能获得持久的疾病缓解，该数据后续更新为18.2个月。Hap帝国网站管理系统

2017年8月，基于A-J101研究的数据，FDA已经授予T-DXd后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的突破性疗法认证。2019年12月，DB01数据发布的当月，T-DXd迅速在美国获批上市，这是T-DXd获得FDA批准的首个适应症。Hap帝国网站管理系统

DB01研究最终疗效数据分析截止日期为2021年3月26日，并在2021年ESMO大会时公布，在中位随访26.5个月后，确认的ORR为62%，其中CR率为7.1%。中位PFS长达19.4个月，而中位OS长达29.1个月。Hap帝国网站管理系统

图4. T-DXd在严重经治患者中的中位PFS达到19.4个月Hap帝国网站管理系统

尽管不同研究由于纳入人群不同等因素，并不能直接比较疗效，但DB01研究在既往已接受过中位6线治疗患者中取得19.4个月的中位PFS，数字上远超同期其他新型抗HER2药物的疗效，比如奈拉替尼+卡培他滨在NALA研究中的5.6个月、图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨在HER2CLIME研究中的7.8个月、马吉妥珠单抗+化疗在SOPHIA研究中的5.8个月，也远超吡咯替尼+卡培他滨在PHOEBE研究中的12.5个月，以及T-DM1在EMILIA研究的9.6个月和TH3SREA研究的6.2个月，甚至也超过了CLEOPATRA研究中双靶方案的18.7个月。从这个角度来看，T-DXd在如此后线的人群中，一举刷新了HER2阳性晚期乳腺癌的PFS记录，将其推向了一个前所未有的高度。Hap帝国网站管理系统

图5. DB01研究：既往中位治疗6线患者，中位OS达到29.1个月Hap帝国网站管理系统

DB01研究的ORR和PFS如此惊艳，OS数据自然也不会差，2年生存率达到58%，中位总生存期最后为29.1个月。对比其他药物的研究数据，同样显示出非常明显的生存优势，当时的二线治疗标准药物T-DM1在EMILIA研究中的中位OS也就只有29.9个月，其在三线治疗的TH3RESA研究的中位OS也只有22.7个月。吡咯替尼+卡培他滨在PHOEBE研究中二线治疗的2年OS率为66%，而DB01研究在中位七线治疗的情况下2年OS率仍有58%。可以看出，T-DXd显著延长的PFS可以很好的转化为患者的总生存获益，相比其他药物有明显的生存优势。Hap帝国网站管理系统

2020年ASCO大会公布了DB01研究中对临床因素（Clinical Maker）和生物标志物（Biomarker）进行探索性分析，研究与T-DXd疗效相关的因素。在临床因素方面，包括年龄、种族、激素受体状态、ECOG评分、脑转移、HER2 IHC评分、脑转移和帕妥珠单抗或T-DM1经治等，亚组分析显示均能从T-DXd的治疗中显著获益（ORR、DOR或PFS）。与更佳疗效相关的临床因素包括HER2 3+、既往治疗线数更少（连续变量）、一线或二线接受帕妥珠单抗治疗以及正常的肾和肝功能。Hap帝国网站管理系统

图6. DB01研究亚组分析，T-DXd在各临床相关亚组中均显示获益Hap帝国网站管理系统

研究在首次给药前、每3个治疗周期和治疗结束时收集了受试者的循环肿瘤DNA (ctDNA)进行测序分析，从而分析生物标志物与T-DXd疗效的关系。比如发现患者基线的ctDNA检测的血液ERBB2基因拷贝数与T-DXd治疗反应无显著相关性，但接受治疗4个周期后，几乎所有对T-DXd治疗有反应的患者均观察到血液ERBB2拷贝数由扩增下降到非扩增状态，相比4周期后拷贝数仍为扩增状况的患者，下降为非扩增状态的患者有更好的PFS获益。Hap帝国网站管理系统

图7. DB01研究ctDNA测序生物标志物分析显示，血液ERBB2拷贝数下降与疗效相关Hap帝国网站管理系统

另一方面，研究也通过ctDNA测序分析了PIK3CA突变和HER2突变对T-DXd疗效的影响，结果发现这两个基因的突变对T-DXd的疗效没有显著影响。意味着无论PIK3CA和HER2突变与否，患者均能从T-DXd治疗中得到相似的获益。Hap帝国网站管理系统

图8. DB01研究ctDNA测序生物标志物分析显示，PIK3CA突变和HER2突变不影响T-DXd治疗疗效Hap帝国网站管理系统

2021年ASCO大会DB01研究脑转移亚组数据公布，相关亚组数据于2022年10月全文发表在权威期刊Cancer Discovery ，结果显示，数据截止2019年8月1日，入组的24例稳定性脑转移患者中，ORR为58.3%，中位PFS为18.1个月，与研究总人群疗效数据相当。Hap帝国网站管理系统

图9. DB01研究中脑转移亚组中位PFS达到18.1个月Hap帝国网站管理系统

在17名有基线脑部病灶资料的患者中，15名具有治疗反应的可评估数据，结果显示其中的7名患者颅内病灶达到PR，加上1名CR的患者，颅内ORR达到47.1%，另外7名患者颅内病灶达到疾病稳定状态，因此颅内病灶的疾病控制率达到88.3%。同时，从患者疾病状态的蜘蛛图可以看出，这些患者的颅内病灶可获得持久的疾病控制。Hap帝国网站管理系统

图10. T-DXd在基线可评估脑转移患者中显示出良好的颅内疾病缓解率和持久的疾病控制Hap帝国网站管理系统