编者按 根据Ⅲ期KEYNOTE-859试验（NCT03675737）的数据，与化疗相比，在化疗基础上联合帕博利珠单抗可显著延长晚期HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者的总生存（OS）。近期，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）虚拟全体会议上，韩国首尔延世大学医学院内科肿瘤学教授、松当癌症研究所所长Sung Young Rha公布了KEYNOTE-859试验最新数据，结果也显示，一线帕博利珠单抗方案可给患者带来无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）方面显著的、有临床意义的改善。 Sung Young Rha教授指出，在有目前可及的这些治疗方法的情况下，晚期或转移性胃癌患者的5年生存率仍低于10%。尽管全球监管机构和指南建议有所不同，但免疫治疗联合化疗正在成为转移性胃癌一线治疗的标准。含有PD-1抑制剂的方案包括针对HER2阴性肿瘤的化疗+纳武利尤单抗，以及针对HER2阳性肿瘤的化疗+曲妥珠单抗和帕博利珠单抗。 KEYNOTE-859试验是一项随机、双盲试验，纳入已知PD-L1状态的HER2阴性、局部晚期不能切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，旨在评估帕博利珠单抗加化疗对比安慰剂加化疗的疗效。 研究人员随机分配患者接受200 mg帕博利珠单抗或安慰剂（每3周静脉注射一次，最长35个周期）并分别联合化疗。由研究者选择联合FP方案（5-FU：800 mg/m2，IV，d1~5，每3周周期；顺铂：80 mg/m2，IV，每3周周期），还是联合CAPOX方案（口服卡培他滨：1000 mg/m2，2次/日，d1~14，每3周周期；奥沙利铂：130 mg/m2，IV，每3周周期）。根据地区（欧洲、以色列、北美和澳大利亚 vs. 亚洲 vs. 所有其他地区）、PD-L1 CPS （<1 vs. 1）和化疗方案对随机分组的患者进行分层。研究设计见图1。 图1. KEYNOTE-859研究设计 （引自讲者报告幻灯） 中期分析的数据截止日期为2022年10月3日，此次Rha教授分享了意向治疗（ITT）人群的结果。 中位随访时间为31个月（范围15.3~46.3）时，共有1579例患者被随机分配并纳入ITT人群，其中帕博利珠单抗联合化疗组790例，安慰剂联合化疗组789例。 在帕博利珠单抗组，共785例患者接受治疗，60例患者完成治疗，685例患者中止研究治疗，最常见的停药原因是临床或影像学进展（515例），其次是毒性（103例）、撤回同意（39例）、医生决定（13例），以及其他未指明的原因（12例）。40例患者仍在接受治疗。 帕博利珠单抗组和安慰剂组具有相似的基线特征（表1），包括中位年龄（61岁vs. 62岁）和PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1（78.2%）和≥10（35.3% vs. 34.5%）的患者百分比。 在ITT人群，中位年龄为61.5岁（范围为21~86岁），其中38.9%的患者年龄在65岁及以上。超过一半的患者为男性（67.8%），ECOG体能状态为1（63.2%）。约33%的患者来自亚洲；~25%来自欧洲、以色列、北美或澳大利亚；~41%来自世界其他地区。大约5%的患者患有微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤。关于PD-L1状态，78.2%的患者PD-L1 CPS≥1，34.9%的患者PD-L1 CPS≥10。此外，86.3%的患者随机接受CAPOX方案，13.7%的患者接受FP方案。 表1. ITT人群的基线特征 （引自讲者报告幻灯） 主要终点方面，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位OS更长（12.9个月 vs. 11.5个月；HR=0.78；95%CI：0.7~0.87）（图2），这意味着帕博利珠单抗联合化疗的死亡风险降低22%；与安慰剂相比，帕博利珠单抗组的24个月OS 率更高（28.2% vs. 18.9%）。 图2. ITT人群的OS （引自讲者报告幻灯） 与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位PFS更长（6.9个月vs. 5.6个月；HR=0.76；95%CI：0.67~0.85）（图3），相当于帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险降低24%；与安慰剂相比，帕博利珠单抗组的24个月PFS率更高（17.8% vs. 9.4%）。 图3. ITT人群的PFS （引自讲者报告幻灯） 研究人员发现，包括PD-L1 CPS在内的各亚组，帕博利珠单抗组相比安慰剂的疗效获益普遍一致。亚组分析的详细数据将在未来的医学会议上分享。 结果还显示，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组有更高的ORR（51.3% vs. 42%；P=0.00009）和更长的中位缓解持续时间（8个月vs. 5.7个月）（图4）。 图4. ORR和DOR （引自讲者报告幻灯） 安全性方面 两组中均有超过一半的患者发生了3~5级治疗相关不良事件（TRAEs），其中帕博利珠单抗组为59.4%，安慰剂组为51.1%。安慰剂组因TRAE的死亡率较高（1% vs. 2%）（表2）。 表2. 治疗相关不良事件 （引自讲者报告幻灯） 在帕博利珠单抗组中，免疫介导的不良事件发生率较高（任何级别，27.1% vs. 9.3%；3~5年级，7.9% vs. 1.7%）。 在帕博利珠单抗组和安慰剂组中，15%或更多患者中报告的最常见的TRAES是恶心（分别为41.4%和41.4%）、腹泻（32.1% vs. 27.2%）、贫血（31.0% vs. 26.9%）、呕吐（27.4% vs. 22.2%）、血小板计数减少（25.0% vs. 22.5%）、中性粒细胞计数减少（24.6% vs. 21.6%）、手足综合征（24.1% vs. 21.1%）、食欲下降（21.4% vs. 21.3%）、 疲劳（20.0% vs. 20.5%）、周围神经病变（19.1% vs. 20.8%）、中性粒细胞减少（18.1% vs. 17.2%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（17.7% vs. 13.0%）和周围感觉神经病变（17.5% vs. 16.6%）。见图5。 图5. 发生率≥15%的治疗相关不良事件 （引自讲者报告幻灯） Rha教授指出，他们观察到的安全性与包含帕博利珠单抗和化疗方案的预期一致。总的来说，其数据支持帕博利珠单抗联合化疗作为这类患者的一种新的治疗选择。 剑桥大学附属医院NHS信托基金会的Elizabeth Smythe对研究结果进行了分析。该研究结果表明，帕博利珠单抗方案可以为HER2阴性晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌患者提供各种有意义的生存方面的改善，而这通常依赖于PD-L1的表达。根据各地区监管机构的批准，治疗决策会有所不同；此外，根据PD-L1状态，资助者评估以及临床医生和患者之间的讨论也会有所不同。对于PD-L1这种预测性生物标志物，我们还有很多工作要做。 来源 Rha SY, Wyrwicz LS, Weber Y, et al. pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction cancer: phase 3 KEYNOTE-859 study. Ann Oncol. Published online February 16, 2023. doi:10.1016/j.annonc.2023.01.006
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