近年，免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得了长足发展，成功从晚期后线治疗前移至一线，且在围手术期治疗也有诸多突破性进展。IMpower010是一项全球多中心Ⅲ期临床试验，基于研究出色数据，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）均批准了阿替利珠单抗用于PD-L1阳性（TC≥1%）、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者辅助治疗的适应症，从而开启了肺癌辅助免疫治疗的新篇章。该方案也获得NCCN、ASCO及CSCO等多部权威指南的推荐，为广大患者提供了更多辅助治疗的选择。 在近期举行的2022年世界肺癌大会（WCLC）全体大会报告（plenary session）中，IMpower010研究重磅更新了最新OS数据。研究结果显示，截至2022年4月18日（中位随访时间45.3个月），阿替利珠单抗辅助免疫治疗对比最佳支持治疗（BSC），延长了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者的总生存期（HR=0.71，95%CI：0.49-1.03），主要是PD-L1 TC≥50%人群OS改善更为突出（HR=0.42，95%CI：0.23-0.78）。此次数据的更新也为阿替利珠单抗作为NSCLC术后辅助免疫治疗方案再添一笔有力的循证学依据。 在此背景下，本报特邀广东省人民医院吴一龙教授，解读IMpower010研究更新结果，把脉NSCLC围术期前沿进展，展望未来前行方向。 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者 2018-2019年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席 中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长，现指导委员会主任委员 IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，该研究共纳入1280例完全性切除的ⅠB-ⅢA期（根据UICC/AJCC第7版）NSCLC患者，术后接受1-4个周期以顺铂为基础的化疗后，满足要求的1005例患者按1:1随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，每3周一次）或BSC，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗的疗效和安全性。 既往公布的IMpower010研究结果显示，阿替利珠单抗辅助免疫治疗对比最佳支持治疗，显著改善了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC无病生存期（DFS），2年DFS率为74.8% vs 61.0%，3年DFS率为60.0% vs 48.2%（HR=0.66, 95%CI: 0.50-0.88）。在PD-L1高表达（PD-L1 TC≥50%）亚组中，阿替利珠单抗组获益更为突出，2年DFS率为87.1% vs 61.2%，3年DFS率为73.8% vs 48.6%（HR=0.43, 95%CI: 0.27-0.68）。 2022年美国胸外科协会年会（AATS）中，IMpower010更新了不同手术类型亚组的DFS数据。结果表明，无论何种手术类型，在PD-L≥1%的II-IIIA人群中，阿替利珠单抗辅助免疫治疗组较BSC组均显示出一定程度的DFS获益（图1）。 图1. 不同术式亚组DFS分析（数据截至2021年1月21日） IMpower010最新随访结果 在近期举办的2022 WCLC大会中，IMpower010重磅公布了首次OS中期分析结果。数据截至2022年4月18日，在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者（n=476）中，接受阿替利珠单抗辅助免疫治疗的患者显示OS的获益趋势，与BSC组相比，3年OS率分别为82.1% vs 78.9%，5年OS率分别为76.8% vs 67.5%，中位OS数据尚未成熟，HR=0.71（95%CI：0.49-1.03）（图2）。 图2. PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者OS（数据截至2022年4月18日） 在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗辅助治疗获益最为突出：3年OS率为89.1%（BSC组77.5%），5年OS率为84.8%（BSC组67.5%），HR=0.42（95%CI：0.23-0.78）（图3）。 图3. PD-L1 TC≥50%（排除EGFR/ALK+）的II-IIIA期NSCLC患者OS（数据截至2022年4月18日） 研究还进一步对PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者OS数据进行了亚组分析。在不同疾病分期与淋巴结侵犯等各关键亚组中，阿替利珠单抗可观察到明显的获益趋势（图4），进一步验证了阿替利珠单抗作为NSCLC术后辅助治疗的疗效。 图4. PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者OS亚组分析（数据截至2022年4月18日） 安全性方面，自DFS中期分析(2021年1月21日)至首次OS数据分析2022年4月28日，额外经13个月的生存随访，阿替利珠单抗作为NSCLC辅助治疗总体耐受性良好，不良反应与已知一致，未发现新出现的安全性信号，安全性特征基本保持不变（图5）。 图5. 安全性总结 悬而未决NSCLC围术期治疗仍存未满足之需 肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中NSCLC是肺癌常见的病理类型，约占全部肺癌的85%，严重影响着公共卫生健康。 NSCLC的治疗可根据疾病的不同分期而采取不同策略。既往，对于早期及可切除局晚期NSCLC患者，手术联合以铂类为主的化疗是术后标准的辅助治疗方案。然而，接受该方案治疗的患者获益有限，5年生存率仅提升约5%。因此，如何提升手术患者的远期生存率、改善患者预后，仍是临床中尚未解决的难题，NSCLC围术期治疗亟待更多新的探索。 随着研究深入，免疫治疗在NSCLC围术期领域取得了革命性突破。IMpower010研究是首个证实了免疫辅助治疗早期NSCLC带来生存获益的随机III期临床研究，实现了免疫辅助治疗在早期NSCLC领域的突破。其研究的成功也标志着免疫治疗进军NSCLC术后辅助治疗领域，为广大患者提供了全新的治疗选择和生存机会。 本次的OS结果更新，证明了DFS获益转化为远期的OS获益的趋势。可见，阿替利珠单抗作为PD-L1阳性患者的术后辅助治疗，可延缓疾病复发，降低死亡风险，延长患者生存期，为患者带来了长生存的治愈希望。 研究还对免疫治疗获益人群进行了深入探索。在PD-L1高表达人群中，阿替利珠单抗降低疾病复发与死亡风险更为凸显。这一结果表明PD-L1高表达人群更能从阿替利珠单抗辅助免疫治疗中获益，也提示PD-L1表达或可作为疗效预测的指标，以筛选出适宜人群，实现免疫精准治疗。 在IMpower010的亚组分析中，疾病分期（IIA期/IIB期/IIIA期）与淋巴结受累情况（N0/N1/N2）等关键亚组均显示出OS获益趋势。这也提示临床中应尽可能地执行多学科会诊（MDT）策略，综合评估患者疾病状态及身体情况，个体化制定诊疗方案，方可为患者带来最大获益。 基于IMpower010的优秀结果，阿替利珠单抗已获得FDA、EMA与NMPA批准用于NSCLC患者的术后辅助治疗。但在临床实践中，仍然有一些问题值得临床专家及学者们深入思考。 免疫治疗的最佳人群选择一直是临床难点之一，辅助免疫治疗亦是如此。IMpower010研究显示，阿替利珠单抗辅助免疫治疗可以为PD-L1 TC≥1%的NSCLC人群带来获益，且随着PD-L1表达升高，疗效更为突出。但PD-L1作为疗效预测指标仍有一定的不足，如何筛选出最适宜接受辅助免疫治疗的人群，为患者带来最大获益，需要通过对肿瘤免疫机制的深入探索进一步。 辅助免疫治疗的最佳周期数选择临床中尚无统一的确切答案。临床中应用辅助免疫治疗周期通常为1年或以上，能否通过生物标志物监测或液体活检等新型技术手段制定个体化的免疫治疗周期数，优化治疗方案，从而减少免疫相关不良反应（irAE）发生的可能性，进而提升患者生活质量。此外，在辅助免疫治疗的过程中，irAE监测也是临床治疗中重点关注问题之一，如何平衡疗效与风险，需要在日后的研究与实践中加以验证。 NSCLC的围手术期除辅助治疗外，免疫治疗在新辅助治疗领域也有诸多探索，成果颇丰。新辅助与辅助治疗的选择或联合应用、免疫治疗与化疗等其他治疗的联合、NSCLC围手术期最优治疗方案的制定，需要推进更多临床研究进行探索。 免疫治疗在NSCLC领域的深入探索解决了诸多临床难题，也为更多患者带来了生存获益，点燃治愈的希望。阿替利珠单抗在NSCLC辅助治疗领域的成功为新辅助治疗、联合治疗奠定了基础，相关研究也在紧锣密鼓地推进当中。未来，期待NSCLC围手术期免疫治疗能够乘风破浪、不断突破，造福更多患者。 文章来源于：中国医学论坛报今日肿瘤研究回顾，阿替利珠单抗拉开辅助免疫治疗帷幕
大咖解读
深析循证阿替利珠单抗为患者带来显著获益
精益求精免疫辅助治疗更多方面值得深入探索
结语
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