2019年和2020年连续两年ASCO大会收录吡咯替尼的PHENIX和PHOEBE两项III期研究作为口头报告，2021年PHOEBE的OS结果又被SABCS大会收录为口头报告。这两大研究也奠定了吡咯替尼为中国HER2阳性乳腺癌晚期二线的标准治疗方案。 在2022年ESMO大会，吡咯替尼的晚期一线研究——PHILA研究被大会收录为口头报告。随着PHILA研究数据的公布，吡咯替尼终于拿到了在晚期的最后一块拼图。 本期荣耀直播间特邀复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授、中国医学科学院肿瘤医院李俏教授共5位乳腺领域青年学者一起继续探索PHILA研究在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位与价值。 张剑教授介绍道： PHILA研究是一项大型全国多中心、随机、双盲、平行对照、III期临床研究，旨在评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。 研究入组经病理证实的HER2阳性转移性乳腺癌、晚期未经过系统治疗、根据 RECIST v1.1标准有可评估的病灶、ECOG 0/1分的患者。590例患者按照1:1随机入组，试验组使用吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛，对照组使用安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛。主要研究终点是研究者（INV）评估的PFS，次要研究终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。 2019年5月至2022年1月，来自40个中心的590例符合入组条件患者被随机分配并接受治疗（297例患者接受吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛治疗，293例患者接受曲妥珠单抗＋多西他赛治疗）。 按照预设，本次报告的是中期分析而非最终分析。截至2022年5月25日，吡咯替尼组与对照组相比： 中位随访时间：15.8个月比14.9个月 研究者评定的中位无进展生存：24.3个月比10.4个月（95%置信区间：19.1～33.0、9.3～12.3；风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.53，P＜0.0001） 独立评审委员会评定的中位无进展生存：33.3个月比10.4个月（风险比：0.35，95%置信区间：0.27～0.46） 李俏教授： 从PHILA研究的研究者评估的结果以及独立委员会评估的结果来看，最大的亮点是mPFS在HER2+MBC一线的研究中达到了目前最长的时长——两年以上。在我们在观察PFS HR数值的时候，看到了一个更低水平的HR值，也提示了组间差异的更大的一个提升。 我们在管理PHILA研究的入组患者时，同时看到了包括仍然在组患者的占比也是非常可观的。既往，曲帕双靶在一线治疗HER2+MBC一直都是金标准的地位，一直没有被挑战过。那我觉得像这样的一种新型的HER2+MBC一线治疗的策略，是一个非常创新的方案。 范蕾教授 这样的一个研究结果可以用两个字“惊艳”来形容。实际上我们也知道在HER2+MBC一线的治疗当中，大家做过非常多的尝试，但到目前为止可能还没有一个研究能够去挑战CLEOPATRA一年半左右的mPFS。 所以我觉得在当下曲帕双靶的这样的HER2+MBC一线治疗基础上，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛应该是一个非常好的新型选择。所以我觉得PHILA研究是一个非常重要的、具有开创性的研究。 研究组mPFS(IRC)和mPFS(INV)分别为33.0m和24.3m。从统计学角度来说，如何看待这个结果差距？ 余科达教授： 对于临床试验，我觉得从我个人角度，比较客观的一个指标应该是独立评审委员会评估的PFS(IRC)——把所有的数据综合以后，由综合的专家组来进行联合评估。当然PHILA的主要研究终点是研究者评估的PFS(INV)，更加接近于患者的直接的信息，这两者都是有道理的。 这个差别怎么来的？我觉得从中位随访时间可以看到端倪，研究组中位随访15.8个月。作为一个完整的、高质量的临床试验要拿到完整的、稳定性强的数据，至少要有一半的患者的随访时间能够在中位随访时间以上。但现在研究组中位随访是15.8个月，这就意味着对于33个月亦或是24.3个月的mPFS，随访时间还是不够的。 但是有一点非常确定是，不管PFS(INV)数据怎么变化，变的方向应该是在24.3个月以上，在24.3~33个月之间来回摇摆和波动。通过这两个分析，我们大概能够判断稳定的结果应该在24.3~33个月左右，对照组目前随访比较完整，中位随访时间14.9个月。 王涛教授： 从PHILA研究目前的结果上来看，的确研究者评估和独立评审委员会评估的PFS两个数据的差别。我们以往看到的一些研究，两者差距一般来讲两三个月左右是比较常见的，像这样差距9.3个月还是比较大的。这跟中位的随访时间相对来讲比较短，还是有一定的关系。 张剑教授： 其实对于监管部门来说，更看重的是研究者评估的相关信息以及和独立评估委员会评估相关信息方向性是否一致，结果是否趋同的。如果是，他们更愿意审评。 研究者评估有一定的优势，直面患者群体，同时可以看到一些临床症状体征的变化，比如说有一些体表的新发结节等等。这些病史实际上在独立评审委员会评估中是看不到的，但是独立评审委员会评估也有其客观性。在中位随访的时间进一步延长之后，有些事件数达到了以后，曲线仍然会下降，会有一些真正的交错。 在曲线图中可以看到，28个月到33个月的中间，这条直线是平的，随时有可能发生事件数的累积，达到一些交集。不管怎么样，我们今天看到的这两项结果，研究者评估和独立评审委员会评估的方向还是一致的，而且这项研究当中独立评估的有效率达到了88.2%，而研究者评估达到了82.8%。 胞内胞外联合抑制，大小分子联合多靶点协同抑制带来显著疗效。从机制层面，大小分子联合的优势何在？ 李俏教授： 这种大小分子胞内胞外的联合阻滞，24.3~33个月的mPFS其实应该是反映了相当一部分患者逆转了曲妥珠单抗耐药，从而获得了很长的无进展生存期。 王涛教授： 大分子单抗和小分子TKI的联合应该说从机制互补的角度上来讲，我想他一定是有他的优势所在的。 因为从既往的一些研究来看，包括我们也曾经在自己中心做过一些回顾性的研究，发现对于大分子单抗类药物失败的患者，特别是他的大分子抗应用时间相对短的进展患者，这个时候换用TKI药物，要比继续沿用大分子单抗类药物能够取得更好的效果。 从机制上来讲，小分子TKI药物是有一定的逆转耐药或者是弥补耐药的这样一个作用的。通过PHILA研究，把一个大分子单抗类药物和一个小分子TKI药物结合在一起，通过这个双管齐下的对信号传导的阻断作用，显然是更强的。 所以内外兼顾，里外打通，那这样一个分子机制似乎是更加全面的。 PyHT方案对于（新）辅助H经治患者的疗效优异，PyHT方案是否是更符合目前中国临床实践的一个优选方案呢？ 范蕾教授： 那些既往H经治的人群和既往H非经治的人群，当我们去比较对照组的时候，毫无疑问既往H经治过的人群的对照通过一个大分子曲妥珠单抗去联合化疗，效果不如那部分未经治的naïve的人群。从现在的PHILA研究中可以看到，这样的一部分人群可能耐药或者是对曲妥珠单抗并不敏感的那部分人群。这类的人群更需要通过这样的一个小分子药物进一步强化，就类似于我们在给大分子单抗药物做了一个补丁。 总体上这样的曲妥珠单抗经治人群，HR值达到了0.23，也就是总体的获益，通过这样大小靶的联合治疗，应该是更好的。 所以，我觉得曲妥珠单抗经治人群其实可能也是在我们HER2+MBC一线治疗当中未被满足的人群，所以应该是未来可能这样的一个大小靶联合我们去治疗的这种优选的人群。 PyHT方案对于各亚组分层均显示一致获益，您最关心的是哪个亚组，哪个亚组对您的决策影响更大？ 王涛教授 那么从现在的数据上简单分析一下，我想对于大于65岁的患者，会不会有一些年纪大带来的一些耐受性的问题，从而导致获益不明显。 对于非内脏转移，我们可以看到在整个研究中内脏转移，疗效要明显的好于非内脏转移。虽然没有做交互分析，但是从数据上来看还是更好一些。对于内脏转移，我们可能还是需要一些更强的治疗，才能带来一个更好的疾病控制。 从临床的实践上来讲，在患者能够耐受的情况下，PyHT双靶的联合能够取得一个更好的效果，我想临床医生会更倾向于选择这样的治疗。 那么对于免疫组化的表达问题，这个还是显而易见的。既往的研究也看到了，对于HER2表达的强度的不同，跟抗HER2治疗的疗效还是有一定相关性的。所以这个我想除了我们看到所有偏向于PyHT组获益的亚组，那么对于一些跨线的亚组，我们也可以进行一些进一步的分析。 余科达教授： 以我既往的临床的一个实践来说，可能更关心脑转移，但是这个临床研究他并没有纳入脑转移，也期待后续随访能否给到降低脑转移风险或者延迟脑转移发生时间的数据。 然后我第二关心的是既往辅助治疗的无治疗间隔时间。我可能会关心到底是近期复发的更有效还是远期复发更有效。很有意思的是，治疗间隔时间更短的那一组，获益会更强。当一般辅助治疗都是采用的是曲妥珠单抗或者曲帕双靶的一个这样一个两个大分子的单抗，经过大分子治疗以后，如果在短期内证明是无效或失败的，后面小分子酪氨酸激酶抑制剂能够达到更好的效果。 但这有一点必须要澄清，难道我们必须要经过双靶治疗以后，才愿意去用小分子吗？恐怕也不是，研究只是筛选出来可能更加敏感的人群，但是从刚才的亚组来说，即便治疗间隔时间超过24个月，我们用小分子酪氨酸激酶抑制剂也是能够达到很好的获益的。所以不管哪一组，获益的方向性都是好的，只不过在哪一组他可能更好。 所以通过这样的亚组分析能够挑到更加敏感的、更加有临床获益的一个组，但并没有否认在整个组别里面的整体获益。不存在别的亚组中，不需要去用吡咯替尼的说法。相反PHILA研究在临床上只是为我们提供了更加好的参考，到底哪些患者可能好上加好、优中选优。 李俏教授： 在给出亚组分析以后，PHILA研究相较于CLEOPATRA研究而言，我想他应当是会在中国人群中掀起一个新型的一个晚期一线的新选择。就像当年我们面对EMILA研究的时候，我们有PHOEBE和PHENIX研究，对于中国人群掀起了一个晚期二线的新选择，而不仅仅是沿用国外的选择。 所以说亚组分析其实是让我们探寻更适合国内的这样的一个新一线选择，可能会提出一些更有倾向性的辅助作用。尤其是治疗的间隔距离、既往是否用过曲妥珠单抗以及激素受体状态，其实这几种预设的亚组，对我们再去进一步筛选优势人群起到很重要的指引作用。 疗效如此惊艳的情况下，副反应的管控显得尤为重要。您对于阿克琉斯之踵-腹泻有何见解？ 余科达教授： 治疗耐受性永远是我们不可避免的话题，因为在治疗过程中疗效是重要的，但耐受性将是决定他能不能走下去的重要标志。 如果说耐受性不行或者腹泻过度的话，其实患者很多时候疗效都不能享受到了，所以这个时候毒性管理将是个非常重要的问题。在整个临床试验的过程中，我们确实能够发现吡咯替尼组具有更高的腹泻率。 在这个时候我认为需要两点去考虑，第一点，腹泻能不能被管理，能不能被克服，通过一级预防应该是能够被考虑克服的。 第二个问题是咱们在承受这样腹泻的同时，他能不能带来更高的获益？那么 HR值够不够低？相对获益够不够强？他的一个绝对治疗获益能不能大面积的或者大幅度的提升医生对药的治疗信心，同样也是对我们毒副反应更加忽视的这样一个要素。 所以从目前的数据来看，尤其是咱们看到了mPFS24.3个月，这是之前从来没有看到过的数据，也是让我看到了吡咯替尼一线治疗HER2+MBC的信心。 所以我个人认为在内科医生进行毒性管理的前提下，我们对治疗的疗效是充满期待和期望的。这个时候可能我们通过良好的预防和毒性管理，应该能够在临床上解决相关的问题。 范蕾教授： 一个非常好的临床研究，能够得到非常好的数据的临床研究，是在临床当中的推广的基础。药物毒性是不是能够去进行有效的管理，是我们能否将这样的一个方案用下去的关键。 张剑教授： 事实上二级预防是我们临床上常用的一种措施，如果给患者在开具吡咯替尼的同时，我们也开具一盒洛哌丁胺。当患者出现第一次腹泻的时候，服用一粒，如果再次出现腹泻，再服用一粒，每天服用不超过8例，那么第一周大多数的症状就会缓解。 王涛教授： 第一个关注点是脑转移发生率提高了。 随着这么多年来药物的进步，对于HER2阳性的乳腺癌患者整体的生存得到明显的延长，在生存得到延长的同时也给我们带来一点困扰，那就是脑转移的发生率确实是升高了。那么升高的原因还是因为生存期延长了，给了更多癌细胞进入脑内的时间。所以目前来讲，脑转移对于HER2阳性乳腺癌患者是大家特别关注的。 第二个关注点是，我们也欣喜的看到很多的药物在HER2阳性乳腺癌的脑转移中的确看到了明确的效果，特别是小分子TKI药物。这方面除了像国外的图卡替尼等等，看到了在脑内治疗的效果。那么同样吡咯替尼其实也是有PERMEATE文章的发表，也看到了对于脑转移患者的疗效。所以从治疗角度上来看，小分子TKI药物现在对脑转移疗效是明确的，大家也都是认可的。 那么另一方面大家也知道，无论是什么样的疾病，我们都想预防为主，期待能够通过早期的治疗能够预防脑转移发生，或者是延缓脑转移的发生，或者是把脑转移的病情降低到这种易控制的一种程度。 打个比方，我们在临床上能够看到有些患者他脑转移出现呈满天星，另外一种患者就是单发的。那么满天星和单发的治疗的难度是不一样的，愈后也是不一样的。那么目前机制是什么？其实我们并不很清楚。所以我们可以从多个维度去考虑预防的问题，一方面预防脑转移发生，一方面推迟脑转移发生的时间，甚至是否可以改变脑转移发生的模式，这都是我们希望未来要探讨的一些方向。 余科达教授： 我也从4个问题角度来说来总结我们的尾声。 第一个问题：PHILA研究结果是否能改变我的临床实践？答案是“是”，他能够改变我的实践。 第二个问题：PHILA研究结果能不能打破现有的一线治疗新格局？答案是“是”，他能够打破现有的新格局。 我们通过新格局来展示出再提两个问题。 第三个问题：PHILA研究有没有建立新的一个标准？答案是“否”，他还没有建立到一个新的绝对的不可挑战的标准，他并没有完全撼动双靶这个根基，大家是百花齐放，互相齐头并进。 第四个问题，PHILA研究有没有在临床上提供更多的新选择，提供为HER2+MBC一线治疗提供更好的治疗？案是“是”。PHILA研究提供了更好的方向，提供了更多的选择。 张剑教授： PHILA研究改变了、打破了、同步了、有选择了。 就像PHILA临床研究，我每次去读他的时候，我觉得这个名字尤其的响亮，我们也希望这样一个响亮的开局，未来在我们临床实践当中也会有一个响亮的收场。未来，HER2阳性乳腺癌将会成为一个治疗疗效相当出色，而且并不以神经中枢转移作为特异性表现的分子亚型。 我相信PHILA临床研究不仅给我们带来对疾病认识的一个新途径，更加带来的是一个新选择。
讨论1PHILA之我见研究组超过2年的PFS是否可以重塑晚期一线的新治疗格局？
讨论2统计学中的是是非非
我们可以看到对照组无论是独立评审委员会评估还研究者评估都是10个月左右的mPFS，这跟以往的CLEOPATRA、MARIANNE研究还是有一些一致性的，也就是说基本上对照组就是这样一个水平。那么从研究者组来讲，我预测随着随访时间的延长，未来最终的mPFS恐怕可能要比24.3个月会更长一些。讨论3大小联合机制的探秘
大分子单抗或者说是双大分子单抗的后续耐药机制，有一部分可能就是需要通过胞内段的抑制，需要通过TKI的胞内作用来逆转。可能是伴随着这种胞外段的一个缺失、变异、或者无法结合而导致的耐药。那么这种机制就很有可能通过大小分子联合这样一个策略来获得PFS的延长。讨论4庖丁解牛剖析PHILA研究-H经治人群的疗效
讨论5庖丁解牛，更具各类指导意义的亚组分层
讨论6庖丁解牛，直面副反应
PANDORA的一级预防，在未来我们临床时间操作中其实是一个非常好的对于不良反应控制的方式。因为我们通过一级预防，可以将三级以上的腹泻控制到10%以内，实际上就可以使很多的患者能够避免一些相应的剂量调整或者治疗的中断。
第二，我觉得可以去看看PHILA研究当中的一些药物的剂量使用。PHILA研究中多西他赛的用量是75毫克每平米，在CLEOPATRA当中，研究者可以将多西他赛的剂量下调25%。
吡咯替尼的初始剂量从400毫克开始，我们也希望后续的进一步分析当中，可以看到减量的1/4的这部分人群的患者，在减量以后疗效会不会受到相应的影响，这个可能是比较关键的。
所以对于这样的治疗方式，可能我们的需要去做的就是做一级预防，吡咯替尼在国内应用还是比较普及的，大家对于他的预防的管理还是做得非常好。讨论7展望未来，畅所欲言对于PHILA研究，含吡咯替尼方案对于脑转移发生的预防有何期待？
尾声
