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免疫治疗时代之下 | 小细胞肺癌治疗进展、挑战与展望

来源: 医脉通肿瘤科 2021-06-13

小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的15%,吸烟与其密切相关。男性的发病率较高,而在过去三十年里,男女性发病率差距正在缩小。KYj帝国网站管理系统

含铂化疗是局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)和广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)的标准治疗方案,铂+依托泊苷是首选化疗方案。LD-SCLC的1年和2年生存率分别为58%和21%,ED-SCLC的1年和2年生存率分别为29.4%和7%。本文总结了目前ED-SCLC免疫治疗的相关研究进展及存在的挑战。KYj帝国网站管理系统

 

SCLC的免疫治疗

经治ED-SCLC患者的治疗及维持治疗策略

 
基于CheckMate 032研究以及KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究的汇总分析,美国食品药品监督管理局(FDA)于2018年和2019年分别批准纳武利尤单抗帕博利珠单抗用于ED-SCLC患者的三线治疗。
 
在CheckMate 032研究中,与纳武利尤单抗(12%)相比,纳武利尤单抗+伊匹木单抗(22%)虽然产生了较高的缓解率,但联合治疗并没有带来OS获益。探索性分析中,与纳武利尤单抗相比,联合治疗在组织样本肿瘤突变负荷(tTMB)较高患者中的缓解率更高。任意治疗组中,肿瘤细胞PD-L1表达与疗效无关。
 
相比之下,在KEYNOTE-158研究中,与PD-L1<1%患者相比,帕博利珠单抗用于PS-L1≥1%患者时的缓解率更高(33% vs 6%),总生存期(OS)(14.9个月 vs 5.9个月)更优。但是,PD-L1表达并不是三线接受PD-1抑制剂的选择标准
 
在KEYNOTE-158篮子研究中,帕博利珠单抗在所有高tTMB表达(≥10mut/Mb,包括34例SCLC)患者中的疗效较好。基于此,FDA已批准帕博利珠单抗用于高tTMB患者。
 
经治SCLC患者中,关于阿替利珠单抗度伐利尤单抗度伐利尤单抗+tremelimumab的I/II期研究并未显示出有临床意义的结果。同样,III期CheckMate331(纳武利尤单抗对比拓扑替康或amrubicin用于复发SCLC患者)并未达到OS、无进展生存期PFS)和缓解率终点。
 
目前,研究者正在探索诱导化疗后免疫维持治疗用于ED-SCLC患者的疗效。在一项II期研究中,帕博利珠单抗在45例ED-SCLC患者中的疗效有限,而在探索性分析中,PD-L1≥1%的患者疗效更好。此外,3臂III期CheckMate 451研究并未达到主要终点,也不支持免疫治疗用于SCLC的维持治疗。总之,虽然有强有力的理论支持免疫治疗用于SCLC,并目前研究并不支持无化疗方案用于SCLC

ED-SCLC一线治疗

免疫治疗(PD-L1/PD-1)+化疗在3项III期临床研究(IMpower 133、CASPIAN和KEYNOTE-604)和两项II期临床研究(REACTION、ECOGACRIN5161)中得到验证。大多数研究提示,与化疗相比,PD-L1/PD-1+标准化疗可改善患者OS。免疫治疗的加入可使患者OS延长约2个月,可使死亡风险降低约25%。接受免疫联合治疗的SCLC患者1年和2年OS率分别为~50%和~20%。
 
3项III期研究均不允许交叉治疗,化疗组仅5%~10%患者接受后续免疫治疗。其中,IMpower 133、CASPIAN研究显示,免疫治疗+化疗可改善SCLC患者OS。而KEYNOTE-604研究并未达到主要OS终点预设的疗效边界值。
 
基于此,FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准阿替利珠单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗用于SCLC患者的一线治疗。
 
IMpower133研究和CASPIAN研究类似但也所差异,前者只允许使用卡铂,最多使用4周期,两组均可接受预防性脑照射(PCI);而CASPIAN研究中,患者可使用顺铂,两治疗组约25%患者接受了顺铂,度伐利尤单抗组患者接受4周期化疗,而对照组可接受6周期化疗(57%患者完成了6周期化疗),仅对照组可接受PCI。两研究均采用了免疫维持治疗。同样,值得注意的是,CASPIAN研究中,与单独化疗相比,度伐利尤单抗可显著改善患者OS(12.9个月 vs 10.5个月,HR=0.75,P=0.003),而度伐利尤单抗+ tremelimumab+化疗并未改善OS(10.4个月 vs 10.5个月,HR=0.82)。
 
REACTION研究将化疗后达到缓解的患者随机分配至帕博利珠单抗+化疗组或化疗组,结果显示出联合组OS的明显改善(虽然交叉率为30%)(12.3个月 vs 10.4个月,HR=0.73),但未达到PFS主要终点(4.7个月 vs 5.4个月,HR=0.84)。同样,ECOG-ACRIN 5161研究也未达到免疫+化疗方案改善60% PFS的预设目标。

其他免疫治疗相关研究

目前,在ED-SCLC患者中开展的其他II/III期研究包括:PAVE研究(avelumab+化疗)、NCT04005716(替雷利珠单抗)、NCT04012606(toripalimab)、NCT04063163(HLX-10)、NCT03041311(阿替利珠单抗+ trilaciclib)
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TIGIT表达于74%的ED-SCLC患者中。III期SKYSCRAPER-02研究正在评估Tiragolumab(一种TIGIT抑制剂)+化疗用于ED-SCLC患者的疗效。
 
岩藻糖GM1神经节苷脂 (fucosyl-GM1)在75%~90%的SCLC中表达,而在正常组织中很少表达。BMS-986012首个人源化IgG1抗体,对岩藻糖GM1神经节苷脂具有高度亲和力和特异性。
 
有初步研究发现,BMS-986012+化疗用于SCLC一线治疗显示出良好的耐受性,目前正在开展探索BMS-986012+化疗+纳武利尤单抗疗效的II期研究。
 
此外,新型免疫疗法也正在探索中,包括靶向DLL3的CAR-T细胞疗法AMG119)、双特异性T细胞抗体(例如,靶向CD30和DLL3的AMG757)。

SCLC免疫治疗的挑战与展望

毫无疑问,免疫治疗策略为ED-SCLC建立了新标准。但目前,免疫治疗在SCLC中的应用仍存诸多挑战。
 

免疫微环境与亚型

 
虽然TMB在SCLC中高表达,但其获益程度与非小细胞肺癌(NSCLC)相比有一定差距,可能原因是二者间各组织学类型的差异。NSCLC中PD-L1≥1%患者约占60%;而SCLC中PD-L1≥1%约占15%,而且PD-L1主要表达于免疫细胞(50%)而非肿瘤细胞(6%)。
 
TMB和PD-L1表达与肿瘤免疫原性相关外,肿瘤微环境也影响免疫原性。SCLC的免疫亚型数据有限,与NSCLC相比,不同免疫类型也可能解释了不同免疫治疗的疗效差异(下图)。
 
图片
图 SCLC和NSCLC的免疫微环境
 
更好地了解免疫微环境对于阐明新型免疫治疗策略是必要的。近期,有学者提出了四种主要SCLC亚型,这四种亚型由四种关键转录调控因子(ASCL1[A]、NEUROD1[N]、POU2F3[P]和YAP1[I])表达差异而被区分开来。这种新分型可能对治疗有一定指导意义。
 

生物标志物KYj帝国网站管理系统

 
既往研究提示,PD-L1和TMB均不是预测免疫治疗用于SCLC患者疗效的强有力预测因子。对于免疫治疗耐药性的探索也是研究者面临的一大挑战。液体活检可以评估循环肿瘤DNA,可能是疗效预测的替代标记物,其是否可作为探索SCLC耐药机制的有效工具,值得进一步评估。

老年患者、PS评分较差的患者

 
随机II/III期研究一般纳入中位年龄≤65岁,且状态良好(PS评分为0或1)患者。而在真实世界中,SCLC患者诊断时的中位年龄为71岁,并且老年SCLC患者(≥70岁)占比正逐渐增加;多达三分之一SCLC患者的PS评分为2,15%患者PS评分为3~4;高达60%老年患者的PS评分为2,预后较差。目前正在开展的II期SPACE研究和III期MAURIS研究均纳入了PS评分2分的患者。
 
 
参考文献
Remon J, Aldea M, Besse B, et al.Small cell lung cancer: a slightly less orphan disease after immunotherapy, Annals of Oncology (2021),doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.025.

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