近日，由君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定研究的主要研究终点达到方案预设的优效界值。 TORCHLIGHT研究是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得积极结果的III期研究，实现了中国晚期TNBC患者肿瘤免疫治疗领域的突破性进展。 TORCHLIGHT试验简介[1] TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，旨在首诊IV期或复发转移性TNBC患者中比较特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）与安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的疗效和安全性。研究由CSCO副理事长兼秘书长、解放军总医院江泽飞教授担任主要研究者，在全国56家研究中心共招募531例患者，按2：1比例随机分配，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或方案规定的其他需要中止治疗的情况。 图1.TORCHLIGHT研究设计 期中分析结果显示，与注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相比，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于首诊IV期或复发转移性TNBC患者可显著延长PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS）。特瑞普利单抗安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性信号。关于详细的研究数据，君实生物将在近期的国际学术大会上公布。 晚期TNBC治疗，需求与挑战并存 据统计，我国乳腺癌年新发病例数达42万，死亡病例数达12万[2]。其中， TNBC约占所有乳腺癌的15-20%，具有侵袭性强、复发率高和预后较差的特点[3，4]。晚期TNBC对靶向治疗和内分泌治疗不敏感，治疗仍以化疗为主，但疗效欠佳， 5年生存率不足30%[4，5]。 近年，以PD-(L)1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗药物在多个瘤种中取得了一系列突破，但目前中国尚无针对晚期TNBC的免疫治疗药物获批。虽然已有一些临床研究对PD-(L)1抑制剂治疗晚期TNBC进行评估并取得一定进展，但与其它一些瘤种（如非小细胞肺癌）相比，PD-(L)1抑制剂在晚期TNBC中所积累的循证证据有限，晚期TNBC的治疗仍面临挑战。 从希望到幻灭 阿替利珠单抗治疗晚期TNBC遭遇失败 阿替利珠单抗是最早在晚期TNBC领域中进行探索的PD-L1抑制剂。其III 期研究IMpassion-130首次证明了免疫联合化疗为晚期TNBC患者带来获益：与安慰剂联合白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇延长了PD-L1 阳性TNBC患者的PFS（7.5 vs 5.0 个月；HR=0.62，P<0.001）[6]。基于此项研究美国 FDA 加速批准了阿替利珠单抗用于PD-L1阳性晚期TNBC的一线治疗。然而随后的验证性研究IMpassion-131并没有重复上述结论，无论在ITT人群还是PD-L1阳性人群中，PFS和OS均未得到改善[7]。因此FDA 又撤销了阿替利珠单抗晚期TNBC的适应症[8]。 曙光显现 帕博利珠单抗用于晚期TNBC一线治疗获肯定 KEYNOTE-355 研究评估了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期TNBC患者的疗效。最新结果显示，相比安慰剂，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PD-L1 CPS≥10患者总生存期（23 vs 16.1个月；HR=0.73）[9]。基于此项研究FDA 批准了帕博利珠单抗用于治疗晚期TNBC（PD-L1 CPS≥10）[10]。 国内试验进展 特瑞普利单抗实现“零突破” 国内目前尚未批准包括帕博利珠单抗在内的任何PD-(L)1抑制剂用于晚期TNBC的治疗，我国晚期TNBC的治疗仍面临药物可及性难题。在临床研究开展方面，国内PD-(L)1抑制剂治疗晚期TNBC的探索之路充满挑战（表1），如：阿替利珠单抗在国内开展的部分相关试验也因IMpassion-131研究的失败而选择终止；目前国内大多数II期和III期研究仍处于入组阶段。 表1.国内PD-(L)1抑制剂治疗晚期TNBC 临床试验开展情况（公司发起） （以上数据来自ClinicalTrials.gov、CDE药物临床试验登记与信息公示平台的查询结果） 随着首个由中国学者主导、针对中国晚期TNBC患者开展的肿瘤免疫治疗III期研究TORCHLIGHT试验积极结果的取得，国内PD-(L)1抑制剂用于晚期TNBC的探索之路实现了突破性进展，有望为我国晚期TNBC患者提供治疗新选择。 参考文献 1.Toripalimab in Combination With Nab-Paclitaxel For Patients With Metastatic or Recurrent Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) With or Without Systemic Treatment (TORCHLIGHT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04085276 2.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf 3.Hwang SY, et al. Pharmacol Ther. 2019; 199:30-57 4.De Laurentiis M, et al. Cancer Treat Rev. 2010;36 Suppl 3:S80-6 5.Giampaolo Bianchini, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Nov;13(11):674-690. 6.Peter Schmid, et al. N Engl J Med.. 2018 Nov 29;379(22):2108-2121. 7.MILES D, et al. Ann Oncol, 2021, 32(8): 994-1004 8.Roche. Media releases. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-08-27 9.Cortes J, et al. N Engl J Med 2022; 387:217-226. 10.FDA. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-locally-recurrent-unresectable-or-metastatic-triple
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