江苏省人民医院 主任医师，教授，博士生导师 江苏省人民医院肿瘤中心主任 南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心科主任 苏州市立医院肿瘤中心主任 中国医师协会外科医师分会MDT结直肠癌内科副主委 中国临床肿瘤学会理事、心脏病学专家委员会副主委、肿瘤光动力治疗副主委、非小细胞肺癌专家委员会常委 江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会会长 RATIONALE102是一项多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究，2020年Journalfor ImmunoTherapy of Cancer杂志报道了RATIONALE102研究全体治疗人群的最新结果1，展示了替雷利珠单抗针对多种晚期实体瘤具有良好的抗肿瘤活性。刚刚召开的2020年ESMO大会报道了长期接受替雷利珠单抗治疗患者亚组（Long-TermExposure,>12个月）的分析数据。患者接受替雷利珠单抗长期治疗的耐受性良好，AE均为轻到中度，与既往替雷利珠单抗单药治疗报道一致。LTE亚组中约一半的患者已经是三线及以上治疗的情况下，替雷利珠单抗单药治疗的ORR仍达到55.7%，不论PD-L1表达均观察到患者获益。患者疾病进展后继续接受替雷利珠单抗治疗，同样显示出长期治疗持续时间并观察到肿瘤的退缩，该研究的结果不但为非一线的肿瘤患者治疗提供依据，同时也为RATIONALE304（非鳞癌）和RATIONALE307（肺鳞癌）一线治疗的成功奠定了坚实基础，在此期待更多替雷利珠单抗多项关键性III期研究的结果公布，造福更多中国肿瘤患者。 PD-1/L1信号通路在抑制抗肿瘤免疫中发挥了重要作用，抗PD-1单抗对多种肿瘤具有治疗疗效，而接受少于12个月抗PD-1/L1治疗的患者肿瘤复发率更高2。替雷利珠单抗是一种创新的人源化IgG4单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力和特异性。与其他同类抗PD-1单抗不同，替雷利珠单抗经过Fc段改造，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）作用3，4。RATIONALE102研究中可评估的251例患者，总体客观反应率18%，不论PD-L1表达情况，均能在多种实体瘤中观察到抗肿瘤作用。总体患者的中位生存期11.5个月（95%CI: 9.1, 15.0），中位无进展生存期2.6个月（95%CI: 2.2, 4.0）。本次ESMO大会报道了长期接受替雷利珠单抗治疗患者亚组（LTE，>12个月）的分析数据。 RATIONALE102研究为替雷利珠单抗在中国晚期实体瘤患者中进行的剂量递增和适应症扩展研究。剂量验证阶段确认了替雷利珠单抗的RP2D为200mg, Q3W，未出现剂量限制性毒性（DLT）。治疗第一年内，患者每9周接受一次肿瘤评估（增强CT或MRI），治疗一年后每12周接受一次肿瘤评估（RECIST v1.1），VENTANA PD?L1 (SP263)用于检测肿瘤细胞PD-L1表达水平，PD-L1阳性（PD-L1+）定义为肿瘤细胞PD-L1表达≥10％。本次分析针对接受替雷利珠单抗治疗超过12个月 (LTE)的患者。 LTE亚组人口统计学及基线特征 截至2020年5月31日，本研究共纳入300例患者；其中70例患者接受＞12个月替雷利珠单抗治疗被纳入分析，36例（51.4%）患者仍在接受治疗，治疗中断的原因包括疾病进展（n=22）、AE(n=8)、方案偏离(n=1)、撤回知情同意(n=1)及其他(n=2)。 70例LTE患者，中位年龄54岁，49%患者既往接受过二线及以上的治疗，最常见的肿瘤类型是NSCLC(23%)和鼻咽癌（11.4%）。中位治疗持续时间为25.3个月，33例患者发生疾病进展后仍继续治疗。26%为PD-L1表达阳性患者。 抗肿瘤疗效数据 所有LTE人群，中位随访时间29.7个月，ORR为55.7%。 不论PD-L1表达情况，均观察到相似的ORR，见表1。 表1.PD-L1表达情况与经确认的ORR(安全分析集) 不论PD-L1表达及既往系统治疗情况，均可观察到肿瘤退缩，其中6例患者达到100%肿瘤退缩。多数患者在数据收集截止时仍在继续接受治疗，中位随访时间26.6个月，中位DoR30.4个月,见图1,2。 图1. 接受替雷利珠单抗治疗最大肿瘤退缩情况 图2. 治疗反应持续时间 患者疾病进展后继续治疗仍然可以获得肿瘤退缩，见图3。 图3.疾病进展后接受替雷利珠单抗治疗患者靶病灶直径总和变化 4例患者(NPC, n=1;黑色素瘤, n=1; NSCLC, n=2)靶病灶直径总和增加＞50%，2例NSCLC中有1例继续接受替雷利珠单抗治疗，另1例因疾病进展中断治疗；1例NPC和1例黑色素瘤在中断治疗6个月后死亡。 中位随访时间32.1个月，LTE亚组患者的中位OS仍未达到。 替雷利珠单抗长期治疗总体耐受性良好。 常见治疗相关AEs(TRAEs)：24例患者(34.3%)出现丙氨酸转氨酶(ALT)升高及22例患者(31.4%)出现天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，大部分TRAEs≤2级；发生率≥5%的3级TRAE是ALT(n=4, 5.7%)和AST升高(n=4,5.7%)，见表2。 表2.发生率≥10%治疗相关AE 3例患者(4.3%)因TRAEs导致治疗中断(间质性肺病，肺炎和治疗不适各1例)。 26例患者(37%)发生免疫相关AEs，其中≥3级irAE发生率较低，见表3。 表3.LTE亚组irAE发生情况 未报道患者因接受替雷利珠单抗长期治疗发生TRAE或irAE而导致死亡。 患者接受替雷利珠单抗长期治疗的耐受性良好，各组AE均为轻到中度，与既往替雷利珠单抗单药治疗报道一致。 患者疾病进展后继续治疗显示出长期治疗持续时间并观察到肿瘤退缩。 基于以上数据，替雷利珠单抗正在开展多项关键的注册临床研究。研究背景
研究设计
研究结果
治疗安全性和耐受性
研究结论
参考文献：
1.Lin Shen, et al. J Immunother Cancer 2020 Jun;8(1):e000437.
2.Gauci ML, Lanoy E, Champiat S, et al. Clin Cancer Res.2019;25(3):946-956.
3.Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother 2018;67:1079–90.
4.Dahan R, et al. Cancer Cell 2015;28:285–95.
5.2020 ESMO Poster 522P.
