导语：近日，由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发生产的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂——氟唑帕利“单药治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌：一项单臂、多中心II期临床研究”于国际著名医学期刊《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）在线全文发表。
基于该研究，2020年12月14日，氟唑帕利正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
作为我国首个获批上市的自主研发PARP抑制剂，氟唑帕利具有独特的三氟甲基结构，也因此具有不一样的药理学特性。本报特邀中山大学附属肿瘤医院李苏教授，从药理学角度，解析氟唑帕利的结构特性，介绍其疗效与安全性的优势。
论坛报：PARP抑制剂通过“合成致死”机制杀灭肿瘤细胞，作为药理学专家，请您谈谈PARP抑制剂在药代动力学方面有哪些较为关键的参数指标？
李苏教授：PARP抑制剂是一类具有与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）相似结构的药物，可竞争性结合PARP并抑制其活性。目前，全球范围内已上市的4种PARP抑制剂均是在NAD+结构的基础上进行化学修饰所得。由于结构相似，因此不同PARP抑制剂的IC50值、IC90值、细胞毒作用等药物活性指标大致相当，但由于修饰手段差异导致结构上的细微差异，因此不同PARP抑制剂在体内的分布、药代动力学、有效性、安全性等方面又体现出了一定差异。
论坛报：12月14日，恒瑞医药自主原研的PARP抑制剂氟唑帕利正式获批上市，可否请您从药理学的角度为我们解读一下氟唑帕利的疗效和安全性？
李苏教授：氟唑帕利是由恒瑞医药自主研发的国产PARP抑制剂，该药独特的侧链修饰，使其药物稳定性更佳，组织滞留性更好，并可避免肝脏代谢酶CYP酶的代谢作用。其在肿瘤组织和血液中的暴露量比值更高，因此安全性也有所提高。
PARP抑制剂的不良反应主要是血液学毒性、胃肠道反应等。血液学毒性与药物在体内的分布有关，如果药物滞留在血液中的时间过长，不易进入组织，则会表现出较强的血液学毒性。在氟唑帕利治疗铂敏感复发卵巢癌的Ⅰ期临床试验中，氟唑帕利剂量递增至400 mg qd时并未出现较明显的血液学毒性，仅出现腹泻、腹胀等胃肠道毒性，这与其他PARP抑制剂以及化疗药物均有不同。这也提示氟唑帕利与化疗联合用药时，不会有血液学毒性叠加的担忧，这是氟唑帕利的临床优势。
论坛报：我们关注到氟唑帕利的峰浓度与IC50的比值（Cmax/IC50）是PARP抑制剂中最高，请您谈谈这一数值的意义是什么？氟唑帕利这一较高的比值说明了什么？
李苏教授：Cmax指的是体内游离药物浓度的峰值，该值的大小主要受药物本身的特性影响。比如生物利用度越高，血液中游离药物浓度就越高。血浆蛋白结合率越高，游离药物浓度就越低；IC50值指的是达到一半抑制效应时，体内游离药物的浓度。二者的比值Cmax/IC50主要反应的是药物的活性，也即PARP抑制剂对PARP的抑制活性。由于底物相同，不同PARP抑制剂的IC50值相差不大，因此Cmax/IC50的值主要受游离药物浓度的影响。
经过结构改造后，氟唑帕利具有更好的药代动力学行为，其生物利用度较高，血浆蛋白结合率较低，因此其游离药物浓度较高，Cmax/IC50的值达到12，在同类药物中处于较高水平（奥拉帕利为8左右）。
需要注意的是，氟唑帕利较高的Cmax/IC50值并未带来更显著的药物毒性。如此前所述，氟唑帕利的血药浓度低于其在肿瘤组织中的浓度，因此血液学毒性并不显著。虽然腹胀、腹泻发生率较高，但患者耐受性较好。在I期临床扩展试验中，有14例患者出现不可耐受的3级毒副反应，发生率大约23%，由于毒性导致的剂量调整比例仅21.4%，因此整体上看氟唑帕利具有较好的耐受性。
总结来说，氟唑帕利的Cmax/IC50值高于其他PARP抑制剂，体现出较强的药物活性。但这一数值仅是药理学指标，其能否转化为令患者受益的临床优势，还需要更多临床实践的探索。
论坛报：氟唑帕利具有独特的“三氟甲基”结构，其变异系数更低，个体差异更小。您如何看待三氟甲基这一结构以及其带来的更稳定的血药浓度呢？
李苏教授：奥拉帕利的侧链为环丙烷结构，该三元环的张力较大，结构稳定性较差，在体内易被代谢开环。氟唑帕利的三氟甲基结构封闭了代谢部位，使其对CYP酶等代谢酶的活性影响较小，与其他药物联合应用时不易产生相互作用，也保证了稳定的药物疗效和安全性。
药物的成药性受到药代动力学行为和个体差异等多个因素的影响。由于不同个体在身高、体重、肝肾功能乃至基因水平等都存在差异，因此药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄都存在个体差异，体内暴露量的不同最终导致药物在不同个体中呈现出略微不同的疗效和毒副反应。如果某药物的个体差异较大，同一剂量下有高达三分之二的患者无法耐受，则该药的成药性将受到质疑。数据显示，氟唑帕利的个体差异仅为21.6%~25.8%，这使得在固定剂量下（比如150 mg/bid），氟唑帕利的毒性反应更易于管理，不易发生致死性毒性，另一方面也能够保证绝大部分患者都获得有效暴露剂量。因此三氟甲基的引入，使得氟唑帕利临床风险可控性和应用便利性都得到提高，临床优势进一步突显。
最后，再次祝贺氟唑帕利在中国获批上市。作为具有本土知识产权的1.1类创新药物，氟唑帕利用药便利性佳，个体差异小，生物利用度高，其成功上市对于我国卵巢癌患者，以及其他瘤种患者，都会带来更多福音。
编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯
