1978年，Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬被批准用于绝经后晚期乳腺癌。在AI出现之前，Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬一直是内分泌标准治疗药物。 正常情况下，雌激素结合雌激素受体，从而使转录活性区域AF1和AF2激活，开始转录，最终导致肿瘤细胞的生长和增殖。他莫昔芬能够与雌激素受体结合，从而阻止雌激素与受体的结合，从而减缓肿瘤的生长。 但是他莫昔芬也有不足之处，仅阻断转录活性区域AF2，AF1的活性依然存在，所以他莫昔芬有类雌激素的作用。 # AI类药物 # 1995年和1997年阿那曲唑和来曲唑陆续被批准用于抗雌激素治疗进展的晚期乳腺癌。2000年和2001年两者分别被批准作为绝经后HR+或未知晚期乳腺癌的一线治疗药物。 依西美坦的说明书阐述它适用于他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。AI可以抑制芳香化酶的活性，阻止雄激素转化为雌激素，降低雌激素的水平，属于间接作用。 # ESR1突变 # 同时，在AI的使用过程中，在依赖配体的转录激活区（LBD）会出现ESR1突变，并且突变率会随着使用时间的延长而上升。而AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%，无疾病进展时间约3.4-3.7个月。 氟维司群针对ER受体，可以逆转因ESR1突变导致的AI耐药。 2002年氟维司群被批准用于绝经后转移性乳腺癌或抗雌激素治疗失败后的治疗。2010年氟维司群500mg被EMA和FDA批准。 氟维司群是一种新型的雌激素受体下调剂，是唯一一个结合、阻断并降解ER的内分泌药物。可以精准靶向雌激素受体，结合力是他莫昔芬的100倍，阻止雌激素与ER结合。氟维司群-ER复合体进入细胞核，使AF1和AF2均失活，抑制转录。氟维司群-ER复合体不稳定，比雌二醇或他莫昔芬-ER结合体更能加速ER蛋白的降解。 因此，氟维司群能够阻断雌激素与ER的结合，加速ER蛋白的降解，完全抑制雌激素ER信号通路。
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