2019年8月，美国FDA接受百济神州新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib）的新药上市申请（NDA），用于治疗复发难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL），同时授予优先审评资格。至此，泽布替尼已经获得FDA加速审批全部四项途径，包括快速通道（Fast Track）、加快审批（Accelerated Approval）、突破性疗法（Breakthrough Therapies）以及优先审评（Priority Review）。 为什么泽布替尼能够成为获得如此突破的第一个国产研发新药？2019年9月初，泽布替尼研发过程文章发表于J Med Chem杂志，涉及泽布替尼的研发初心，分子结构优化详细步骤以及临床前验证的过程。泽布替尼产生的初心（为什么需要泽布替尼？）
BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要一环，在B细胞增殖、分化、存活和凋亡等过程中发挥着重要作用。在多种B细胞淋巴瘤中可见BTK的异常活化，如果抑制BTK，可以影响包括BCR、NF-κB、趋化因子和整合素等信号通路，调节肿瘤细胞的归巢、迁移和黏附，达到抑制肿瘤细胞的增殖和存活，并最终导致肿瘤细胞的凋亡。
第一代BTK抑制剂伊布替尼，通过与BTK蛋白481位半胱氨酸（Cys-481）特异性共价结合，阻止ATP 与BTK结合，抑制BTK酶活性，达到抑制肿瘤的目的。大量临床试验证实伊布替尼在多种淋巴瘤中疗效显著，并促使其获得了多个淋巴瘤亚型（MCL/CLL/SLL/WM/MZL）的适应证。
通过对伊布替尼临床前数据，临床数据以及多个真实世界报道数据进行分析，发现伊布替尼口服利用度较低，BTK占有率有限，临床使用停药率高，且因为其脱靶效应（对EGFR, TEC, JAK3和Src等的抑制作用）导致多种不良事件特别是房颤的发生率较高。
面对这些临床使用的实际问题，研发者通过大量的思考与实践，进行了上千次的筛选。从苗头化合物的发现，化合物效价、EGFR选择性、化合物特异性、理化性质、口服吸收度/生物利用度、PK/PD特性和BTK特异性等多种问题的充分权衡考虑，到最终锁定在第3111个分子，BGB-3111（泽布替尼），可以说是历经重重困难才得以收获更好的抗癌新药。
1.化合物1-2
（如图所示，系列1：效价高，但EGFR选择性低 系列2：效价高，EGFR选择性高）
2.化合物5-12
[如图，化合物5：BTK特异性低（IC50=322.2nM）；化合物6：理化性质差，口服生物利用度低（大鼠）；化合物7-12：对EGFR无选择性]
3.化合物13-16
[如图，化合物13：EGFR选择性好，但特异性不及化合物16；化合物14、15：特异性不佳，EGFR选择性差；化合物16：PK特性差，PD活性低（小鼠）]
4.化合物17-21
[如图，化合物17：特异性差 （IC50=860nM）；化合物18 a/b、20 a：口服吸收和生物利用度差]
5.化合物22-30
（如图，化合物22-30：仍然具有强的野生EGFR抑制活性）
6.化合物31-35
（如图，34和35对BTK选择性不够；31a相比32a/33a显示相对较低的清除率，更高的暴露量和生物利用度；a代表相应化合物的对映体）
7. 泽布替尼（化合物31a）的立体结构及其与BTK的结合模型
（如图所示：泽布替尼的立体结构，显示为紫红色；外周绿色部分是人BTK蛋白与泽布替尼作用的关键蛋白结构残基）
（如图所示 泽布替尼和伊布替尼与BTK结合有着相似的结合位点，但是结合模式不同；比如泽布替尼与Met477位点之间多一条氢键形成，与Phe540之间可见T形π-π叠加，与Lys430之间的water bridge；另外泽布替尼分子内有经典的分子内氢键）。而正因为这种结构的不同，可能使泽布替尼的生物利用度进一步优化，脱靶效应进一步减少。
1. 大鼠模型中泽布替尼的PK参数
泽布替尼跟其他化合物（32a/33a）相比，显示出相对较低的清除率、更高的Cmax曝光以及在大鼠中更好的生物利用度。
2. 泽布替尼的血浆蛋白结合、肝微粒体稳定性及细胞色素P450体外抑制
临床前体外研究显示，泽布替尼与人、狗、大鼠、小鼠血浆蛋白结合游离部分比例相似，没有观察到显著的种族差异；泽布替尼对细胞色素P450同种型显示弱或无抑制。
3. 小鼠模型中，泽布替尼给药后快速占有外周血和脾脏的BTK
4. Ⅰ期临床研究中泽布替尼的血药浓度-时间曲线
泽布替尼的血药浓度-实践曲线可以发现，口服给药后，泽布替尼快速吸收，给药后约2小时观察到Cmax；160 mg bid 或 320 mg qd给药后，平均半衰期约为4小时，重复给药后蓄积最小。这给泽布替尼在160 mg bid 或 320 mg qd的剂量上面，提供了强有力的理论支持。在外周血单个核细胞以及淋巴结中，同样可以观察到，两种剂量可以达到BTK的持续占据。
5. Ⅰ期临床研究中BTK占有率可达100%
1. 相同剂量的给药，泽布替尼血清药物浓度约为伊布替尼3倍
2. ICR小鼠研究显示，泽布替尼靶点抑制活性约为伊布替尼的3倍
3. 泽布替尼与伊布替尼的药物暴露水平 （AUC0-8h和Cmax）
在OCI-LY10异种移植瘤模型研究中，我们可以看到，泽布替尼与伊布替尼选取7.5 mpk p.o.bid时，有接近3倍的药物暴露水平差距。
4. 泽布替尼具有卓越的肿瘤抑制活性
在肿瘤抑制活性实验中，可以明显看到泽布替尼选择 2.5 mpk p.o.bid与伊布替尼选择7.5 mpk p.o.bid剂量时，抑制肿瘤的效果类似；而泽布替尼选用7.5 mpk p.o.bid的剂量时，具有很好的抑制肿瘤效果。
5. 泽布替尼对BTK以外的靶点选择性高，脱靶效应低
检测了BTK及其以外的相关靶点，我们可以看到，尤其是针对目前跟不良反应相关的几个激酶如EGFR、ITK、TEC、HER2等，均体现了泽布替尼具有靶点高度选择性以及脱靶效应低的特点。
点评
淋巴瘤是恶性肿瘤中生存相对较好的肿瘤之一，除了肿瘤本身容易治疗之外，也得益于近年来新药研发的蓬勃发展。不管是CD20单抗（利妥昔单抗），BTK抑制剂（伊布替尼）还是BCL-2抑制剂（Venetoclax）等，多数都是国外研发的药物，淋巴瘤治疗领域需要更多的中国声音和新药。而在这其中，能够得到FDA加速审批所有四项途径的，百济神州的新型BTK抑制剂泽布替尼是第一个。
药物研发多数需要花费数十亿美金且近10年左右的时间，一个原创而且更好药物的研发难度可想而知。从上文中可以看到，百济神州的科学家通过权衡多方面因素，为了提高药物对BTK靶点的特异性，提高药物暴露量，生物利用度以及降低脱靶效应，进行了上千次的试验，历经重重艰辛，最终合成了泽布替尼，确实非常来之不易。从去年ASH到今年ICML等国际大会的报道可以看到，泽布替尼在多种淋巴瘤亚型包括MCL/WM/CLL等，均显示显著的疗效和安全性数据，真正做到了疗效提高的同时降低了不良事件的发生，达到了药物设计之初的期望。
2019年1月14日泽布替尼获得了美国FDA“突破性疗法”认定，同年8月FDA接受了泽布替尼基于中国患者数据的新药上市申请并给予优先审评资格，这都是非常具有里程碑意义的事件，既是中国大陆首个获得FDA突破性疗法认定的新药，也是代表了国际最严药品监管机构对中国原创新药的肯定，对中国药物临床研发数据的认可，这大大提升了国内药物研发企业在国际中的地位。期待泽布替尼未来上市后可以在世界的舞台绽放中国光芒，惠及全球淋巴瘤患者。
肿瘤学博士
主任医师
博士生导师
● 天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
● 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
● 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟常委
● 中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
● 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
● 中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主任委员
● 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
● 天津市血液病质控中心副主任委员
● 天津市医师协会血液医师分会副会长
2003年和2006年分别获肿瘤学硕士和博士学位，2008年受瑞士政府合作发展基金资助赴南瑞士肿瘤研究所（IOSI）在国际抗癌联盟前主席、国际著名淋巴瘤学家Franco Cavalli教授指导下从事恶性淋巴瘤的基础和临床研究，2012年赴美国佛罗里达Moffitt Cancer Center接受国际临床试验（IVSP）项目培训。以第一或通讯作者在《Blood》、《International Journal of Cancer》、《Oncotarget》、《Leukemia &Lymphoma》、《Medical Oncology》等国内外专业杂志上发表学术论文四十余篇。主持和参与多项国家自然科学基金、国家肿瘤临床医学研究中心项目、MD安德森姊妹医院国际合作项目、天津市科委、卫计委和医科大学科研项目等。先后获得第二十二届亚太抗癌大会Young Investigator Award，天津市科技进步二等奖1项和三等奖2项。从事肿瘤内科临床工作22年，专注于恶性淋巴瘤的分子诊断及个体化治疗。
参考文献：
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