头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）是最常见的恶性肿瘤之一，超过60%的患者在初诊时已经处于III期或IV B期。对于局部晚期的头颈部鳞状细胞癌（LA-SCCHN）患者放疗联合化疗是临床中常用的治疗选择。2022年6月16日，西妥昔单抗联合放疗治疗LA-SCCHN的适应证在国内获批。本研究对比了西妥昔单抗联合放疗与单纯放疗治疗LA-SCCHN的效果。对优化LA SCCHN的治疗策略和提升患者的生存获益有重大的推进作用。 研究背景 LA-SCCHN的主要治疗手段已经逐渐从手术治疗转变为放射治疗。研究发现改变分割放疗和放疗联合化疗可使患者额外获益。然而，化疗的价值常被其所带来的毒性所抵消，在同时存在疾病和表现状况下降的患者中更加突出。 1. 患者纳入 本研究纳入处于临床III期或IV，非转移性、可测量的口咽、下咽或喉部鳞状细胞癌患者。纳入标准还包括，医疗上适合于放疗，卡尔诺夫斯基（Karofsky）表现评分≥60，造血功能、肝肾功能均正常。排除标准: 既往癌症病史或在过去三年内接受过化疗，接受过手术治疗或放疗的头颈部癌症患者。 2. 治疗方案 两组患者均接受了头颈部放疗（七到八周的疗程）。在患者登记前，研究人员从三种放疗方案中选择一种，如表1所示。颈部未受累的淋巴结区域接受50至54Gy的治疗；结节性疾病接受与原发肿瘤相同的剂量。如果在登记时，研究者规定需要对颈部N2或N3疾病的患者进行颈部清扫，则受累淋巴结的治剂量为60Gy（建议淋巴结清扫在放疗结束后4-8周进行）。在出现无法控制的疼痛时，允许最多2-5天的休息。 表1 放疗方案 3. 评估方案 放疗期间每周进行病史记录、体格检查、不良事件监测和血常规和生化常规检查。在放疗结束后的第4周和第8周进行疾病评估，包括病史记录，体格检查、CT或MRI扫描，必要时进行纤维光学检查、活检及其他影像学检查。在2年内每4个月检查一次，在3、4和5年内每6个月检查一次。急性毒性反应在治疗后的第8周进行评估，晚期放疗反应使用RTOG毒性量表评估。 4. 终点事件分析 主要终点是局部区域控制持续时间。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总反应率（ORR）和安全性。研究者将第1年对反应的评估结果用来计算最佳ORR。在治疗完成4周后，如果检测不到任何疾病则认为完全缓解，如果所有病变评估的二维乘积之和减少了至少50%，则视为部分缓解。 研究结果 1. 患者基线特征 1999年4月至2002年3月，来自美国和其他14个国家73个中心的424名患者被随机分配接受单纯放疗（213例）或西妥昔单抗联合放疗（211例）。两组患者人口统计学和肿瘤相关特征方面保持平衡（表2）。在单纯放疗组和联合放疗组中，分别有81%和79%的患者在肿瘤标本中检测了EGFR的表达。 2. 依从性 4例联合放疗组的患者没有接受治疗，他们被纳入了疗效分析，未纳入安全性分析。3例在使用一次西妥昔单抗后停止了治疗，未放疗。放疗最后的审查显示，每日1次、每日2次和同期加强的放射治疗方案的平均剂量和中位剂量分别为67.5和70.0 Gy、74.2和74.4 Gy、71.2和72.0 Gy，在两组之间没有差异。依从性在两组之间无显著差异：总的来说，44%的患者按照规定接受治疗，31%的患者在接受治疗时有微小的变化，12%的患者在接受治疗时有可接受的重大变化。在单纯放疗组和联合放疗组中分别有6%的患者和4%的患者发生了不可接受的重大变化。同时在这两组中分别有6%和9%患者的放疗不可评估。共有208名患者接受了西妥昔单抗治疗，其中90%接受了所有计划的放疗剂量。 表2 患者基线特征 3. 有效性评估 联合放疗组的患者疾病局部区域控制持续时间明显长于单纯放疗组的患者（危险比（HR）0.68；95%CI，0.52-0.89；P=0.005）（表3和图1）。联合放疗组患者中位局部区域控制持续时间为24.4个月，单纯放疗组为14.9个月。联合放疗组在第1年、2年和3年的局部区域控制率（63%、50%和47%）显著高于单纯放疗组（55%、41%和34%；3年；P<0.01）。总的来说，在大剂量放疗中加入西妥昔单抗可使局部进展的风险降低32%。Kaplan-Meier分析结果更倾向于联合放疗（表3和图2）。本研究中位随访时间为54.0个月，联合放疗组中位生存时间为49.0个月，单纯放疗组为29.3个月（P = 0.03）；2年生存率（62%vs55%）和3年生存率（55%vs45%）也更倾向于联合放疗方案。 表3 抗肿瘤疗效 图1 单纯放疗组与联合放疗组局部区域控制的Kaplan-meier估计 图2 单纯放疗组与联合放疗组OS Kaplan-meier估计 4. 安全性评估 4例患者在试验剂量或第一次剂量后因超敏反应而停用了西妥昔单抗。另外9例停用西妥昔单抗的患者中，有8例因出现3级痤疮样皮疹。<5%的患者需要减少剂量；14%的患者的治疗至少延迟了4天，最常见的原因是西妥昔单抗引起的皮疹。10%以上患者发生的急性不良事件如表4所示，除痤疮样皮疹和输液相关事件外，两组治疗组中严重不良事件（3、4、5级）的发生率相似。值得注意的是，西妥昔单抗并没有加剧与头颈部放疗相关的常见毒性效应，包括粘膜炎、口干、吞咽困难、疼痛、体重减轻和表现状态恶化。 表4 不良事件
表皮生长因子受体（EGFR）在包括头颈部癌症在内的上皮癌症中异常激活，并且与临床预后较差相关。放射增加了癌细胞中EGFR的表达，而阻断EGFR信号通路会使细胞对放射敏感。
西妥昔单抗是一种针对EGFR配体结合域的IgG1单克隆抗体，它增强了辐射在鳞状细胞癌中的细胞毒性作用。在一项西妥昔单抗联合放疗治疗LA-SCCHN患者的初步研究中发现该方案耐受性良好，所有可被评估的患者实现完全或部分缓解。在不适宜铂类治疗的LA-SCCHN患者中，西妥昔单抗作为单药或联合顺铂的治疗方案与肿瘤临床缓解率显著相关。因此研究者拟进行一项随机III期研究，以确定在西妥昔单抗联合放疗治疗LA-SCCHN的效果。研究方法
在西妥昔单抗联合放疗组中，放疗前一周开始静脉注射西妥昔单抗，负荷剂量为400 mg，持续120分钟，在放射治疗期间，每周250mg/m²，持续60分钟。在给予初始剂量之前，注入20 mg的测试剂量持续10分钟以上，然后观察30分钟。
部分患者因出现3级或4级超敏反应而停用西妥昔单抗，无辐射相关的毒性作用而延迟放疗，无西妥昔单抗相关的毒性作用而延迟放疗。
36%的患者计划进行颈部清扫，25%的患者完成清扫。接受挽救性手术比例和随后的化疗的比例在两组患者之间无显著性差异。
与单纯放疗组相比，联合放疗组的死亡风险降低了26%（HR 0.74；95%CI，0.57-0.97）。联合放疗组的中位PFS为17.1个月，而单纯放疗组为12.4个月。疾病进展的风险在联合放疗组中也显著降低（HR 0.70；95%CI 0.54-0.90；P=0.006)。联合放疗组组2年和3年PFS分别为46%和42%，单纯放疗组分别为37%和31%。根据研究者的评估，最佳ORR（即完全缓解率和部分缓解率）也存在显著差异，联合放疗组优于单纯放疗组（74% vs64%；比值比0.57；95%CI，0.36-0.90；P = 0.02)。
每组患者中约有20%的患者出现与辐射相关的严重晚期反应。最常见的受影响的部位是食道、唾液腺、喉部、粘膜、皮下组织、骨骼和皮肤。单纯放疗组12例患者，联合放疗组11例患者在最后一次放疗或西妥昔单抗治疗后60天内死亡。未发现死亡与西妥昔单抗有关。
本研究发现使用分子靶向药物西妥昔单抗联合放疗具有生存优势。在高剂量放疗中加入西妥昔单抗显著增加了LA-SCCHN患者的局部疾病控制持续时间和OS。这些获益并不增加放疗相关的毒性效应。此外，西妥昔单抗联合放疗未对最终放疗的及时完成产生不利影响。与单纯放疗相比，西妥昔单抗联合放疗的预后有所改善（3年内绝对生存获益提升了10%）。与单纯放疗相比，放化疗的疗效有了大幅提高。
使用西妥昔单抗联合放疗方案的优势不能归因于单纯放疗组的表现不佳；本研究中，单纯放疗组的疗效与其他同期国际试验中单独放疗的结果相似。此外，局部区域控制持续时间和OS的Kaplan-Meier曲线保持了一致的分离，这表明在放疗的基础上增加固定疗程的西妥昔单抗的影响在治疗完成后至少可持续数年。然而，由于治疗结束后存活5年的患者数量很少，因此进一步的随访是必要的。
本研究结果如何与当前LA-SCCHN的治疗方案相适应？近来发现，在特定的患者中与仅接受放疗相比，接受放化疗可以提高局部控制率和生存周期。然而，这种联合方案与长期严重的粘膜炎的高发生率以及对营养支持和侵入性手术的需求增加有关。晚期毒性作用，特别是吞咽功能障碍，也很常见。在表现状态下降或同时存在疾病的情况下可能更容易发生此类不良事件。本研究纳入了Karnofsky表现评分在60到100之间的患者，西妥昔单抗的使用与严重毒性效应无关，表明本研究结果适用于大多数局部晚期疾病患者。
一项荟萃分析表明，改变分割放疗（即加速分割或超分割放疗）方案可提高总生存率，并且增加化疗是否能提高改变分割放疗的疗效仍存在争议。一项3期研究评估了化疗联合高剂量分割放疗与单独放疗的治疗效果，发现化疗联合高剂量分割放疗局部区域控制时间和生存期的绝对增加仅为6%和9%（两种比较的P>0.10）。改变分割放疗方案的毒性普遍更大，这限制了增加化疗带来的疗效的增量改善。相比之下，在头颈部肿瘤的放化疗方案中，西妥昔单抗可能会获得进一步的疗效。
总结
西妥昔单抗联合放疗在增加LA-SCCHN的局部疾病控制时间和生存率方面均优于单纯放疗。该方案为大多数局部晚期头颈部癌症患者提供了一种新的治疗选择，并为改善该疾病预后的进一步研究提供了基础。
