尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，根据疾病分期不同，患者预后差异显著，其中特别是局部晚期或转移性尿路上皮癌（laUC/mUC），由于治疗方法和选择的药物较为局限，整体预后较差。近年来，随着国内外越来越多新药临床试验聚焦于泌尿系统肿瘤这一热门领域，一些在尿路上皮癌治疗具有出色表现的新药脱颖而出，其中由荣昌生物自主研发的全球首款用于治疗尿路上皮癌的HER2抗体偶联药物（ADC）-注射用维迪西妥单抗无疑成为这一类新药的典型代表。该药物以HER2为靶向选择，运载强效的细胞毒药物靶向HER2有表达的肿瘤细胞，不仅在治疗晚期胃癌的后线治疗取得重大突破，成为我国第一款获批上市用于消化肿瘤的抗体偶联药物，近期又再获国家批准新增用于治疗既往一线治疗失败的晚期尿路上皮癌的适应症，开启了泌尿系统肿瘤精准治疗的新篇章。本期为各位读者介绍维迪西妥单抗治疗既往一线治疗失败的mUC核心临床研究数据解读。欢迎关注！ 解放军总医院泌尿外科医学部副主任 临床医学博士，博士后，主任医师，教授，研究生导师 入选全军高层次科技人才培养工程 首届北京医师协会知名专家 获国家科技进步二等奖两项 获中华医学科技奖一等奖一项 CUA肿瘤学组委员 CUDA微创机器人学组委员 北京医学会泌尿外科分机器人学组委员和尿路重建修复学组委员 北京医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组委员 CUA第三届膀胱癌指南编委会委员 CSCO尿路上皮癌委员会委员 《机器人外科学杂志》常务编委 《泌尿外科腹腔镜手术学》、《泌尿外科腹腔镜和机器人手术学》和《Laparoscopic and Robotic Surgery in Urology》副主编 第一作者及通讯作者发表SCI论文30余篇，总影响因子超过150分
晚期尿路上皮癌系统治疗现状与ADC发展
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ADC名称 |
ADC结构 |
作用机制 |
既往相关研究结果 |
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Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) 1 |
SN-38联合抗TROP-2人源化抗体 |
人滋养细胞表面标记物（TROP-2）是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高表达 |
I/II期研究：经治疗转移性膀胱癌ORR 34%，DOR 12.9个月；2019年研究更新数据显示ORR 31%，DOR 12.6个月 |
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Enfortumab Vedotin (ASG-22CE; ASG-22ME) |
MMAE链接抗粘连蛋白4抗体 |
粘连蛋白是一种跨膜蛋白，与细胞的粘附性相关。粘连蛋白-4在多种实体瘤中过表达 |
I期研究EV-101：经治疗转移性UC-ORR 42% II期研究EV-201：免疫治疗后转移性UC-ORR 44% |
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Disitamab vedotin （注射用维迪西妥单抗） |
抗HER2抗体联合MMAE |
人表皮生长因子受体2（HER2）在多种肿瘤中均有表达，是肿瘤靶向治疗的一个重要靶点 |
II期研究显示：ORR 51.2% （国内已率先获批mUC适应症申请） |
RC48-C005研究：爱地希®用于既往≥1线化疗失败的UC
RC48-C009：爱地希®用于mUC化疗失败患者
在RC48-C005研究的基础上，RC48-C009进一步评估维迪西妥单抗在既往多线化疗治疗失败后HER2过表达mUC患者中的疗效[8]。与既往的RC48-C005研究相比，本研究的入组更为严格，要求入组为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等）失败的患者（图6）。
根据2021年ASCO大会公布的结果显示，64例患者中既往接受≥2线系统治疗的患者比例达85.9%，接受RC48-ADC治疗的ORR为50.0%，DCR为76.6%，中位DOR为8.3个月[8]。在大部分纳入患者为三线治疗的情况下，患者的中位PFS为5.1个月，中位OS 为14.2个月（图7）。
亚组分析显示，后线治疗患者接受维迪西妥单抗治疗依旧能达到ORR 30.8%，且各亚组均有明显获益。
此外，跨研究疗效比较发现，与其他同类ADC药物相比，维迪西妥单抗在晚期尿路上皮癌的后线治疗中具有明显优势（表4）[8-10]。
RC48-C014：维迪西妥单抗联合免疫治疗一线用于mUC
RC48-C014作为一项Ib/II期，开放标签，研究者发起的临床试验，主要目的是探索评估维迪西妥单抗联合免疫治疗（JS001）治疗局部晚期或转移性UC患者的疗效和安全性。该研究入组既往治疗失败或不愿意接受铂类化疗的一线治疗人群，包含HER2低表达患者，且不论PD-L1表达状态（图8）。
根据其在2021及2022年ASCO GU会议报告的结果，目前研究总计纳入32例患者（表5）。
研究者评估的ORR为75%（95%置信区间：50.9，91.3），其中3例达到CR（15%）；DCR为95%（95%置信区间: 75.1, 99.9)（图9）。亚组分析结果显示，一线治疗转移性尿路上皮癌患者患者的总体ORR为80%（表6）。此外，基于HER2和PD-1表达水平进行亚组分析发现，纳入的患者在不论治疗线数、HER2和PD-L1表达状态的情况下，均能从维迪西妥单抗和特瑞普利单抗的联合治疗中获益，而且ORR随HER2或PD-L1高表达而升高。其中，在HER2（3+）患者中的ORR高达100%（表6）。
安全性方面，研究中最常见的TRAE为厌食症 (68.8%)、高血症 (53.1%)、ALT/AST 升高 (53.1%)、周围感觉神经病变 (53.1%) 和疲劳 （53.1%）（表7）。报告的≥3级TRAE分别为γ-谷氨酰转移酶升高（9.4%）、疲劳（6.2%）、ALT/AST升高（3.1%）、血清肌酸磷酸激酶升高（3.1%）和白细胞减少（3.1%）。8名患者出现需要全身激素治疗的irAEs（25.0%），包括免疫相关性肺炎、肝炎和肌炎。
TRAEs：治疗相关性不良事件
目前的研究结果显示，维迪西妥单抗和特瑞普利单抗联合治疗在晚期尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效和可控制的安全性。目前该临床研究仍在继续开展中，未来可期。
结语
化疗与免疫治疗在晚期尿路上皮癌中的应用仍面临许多挑战，而ADC类药物在临床研究中已经显示出较好的疗效和安全性。其中，维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌在前期的临床研究中显示出良好的疗效。维迪西妥单抗不仅对晚期尿路上皮癌患者的后线治疗有显著改善，其与免疫治疗联用在尿路上皮癌的一线治疗中也取得良好的疗效。进一步的临床研究应积极探索维迪西妥单抗单药或与免疫治疗联合应用一线或后线治疗UC的疗效，为RC48的临床应用提供更坚实的循证基础。
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【参考文献】
1.Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL, Ulbright TM, Reuter VE. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours. Eur Urol. 2016; 70: 106-119.
2.von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, Ricci S, Dogliotti L, Oliver T, Moore MJ, Zimmermann A, Arning M. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005; 23: 4602-4608.
3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会: 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2021. 北京: 人民卫生出版社; 2021.
4.Powles T, Cs?szi T, Özgüro?lu M, Matsubara N, Géczi L, Cheng SY, Fradet Y, Oudard S, Vulsteke C, Morales Barrera R, et al. pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22: 931-945.
5.Teo MY, Iyer G. The landscape of immunotherapy in metastatic urothelial carcinoma. Curr Opin Urol. 2019; 29: 643-648.
6.Matsuzaki S, Klar M, Mikami M, Shimada M, Grubbs BH, Fujiwara K, Roman LD, Matsuo K. Management of Stage IIB Cervical Cancer: an Overview of the Current Evidence. Curr Oncol Rep. 2020; 22: 28.
7.Sheng X, Yan X, Wang L, Shi Y, Yao X, Luo H, Shi B, Liu J, He Z, Yu G, et al. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021; 27: 43-51.
8.Sheng XN HZ, Han WQ: An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009). vol. abstract 4584: ASCO 2021; 2021.
9.Rosenberg J, Sridhar SS, Zhang J, Smith D, Ruether D, Flaig TW, Baranda J, Lang J, Plimack ER, Sangha R, et al. EV-101: A Phase I Study of Single-Agent Enfortumab Vedotin in Patients With Nectin-4-Positive Solid Tumors, Including Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2020; 38: 1041-1049.
10.Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, Kalebasty AR, Loriot Y, Fléchon A, Jain RK, Agarwal N, Bupathi M, Barthelemy P, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021; 39: 2474-2485.
