胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）的发病率和患病率在不断上升，大约65%的pNETs患者确诊时即为晚期，无法手术切除，（在2011年以前）药物治疗选择有限，因此该类患者预后较差。 依维莫司，一种口服的mTOR抑制剂，在包含pNET患者的2项二期临床试验中显示出良好的抗肿瘤效果。RADIANT-3研究旨在确定与安慰剂相比，每天10mg的依维莫司是否能延长晚期pNET患者的无进展生存期（PFS）。 该研究为国际性、多中心、随机、双盲的3期研究，分析从2007年7月至2009年5月期间，来自全球18个国家的82个中心的410名晚期pNET患者，将其随机分成2组。纳入患者符合如下标准：高、中分化的晚期进展的pNET患者（不能切除及转移）；近1年内有影像学进展的资料；年龄在18岁及以上；WHO PS评分≤2分。 依维莫司组（207例）接受每日10mg药物治疗，安慰剂组（203例）接受安慰剂治疗。两组均同时接受最佳支持治疗。在意向治疗分析（ITT）中，观察的主要终点指标是无进展生存期（PFS）。在研究期间发生放射学进展的患者，可以揭示治疗分配，并向安慰剂组的患者提供开放标签的依维莫司。
研究背景
研究方法
研究结果
从患者的基线资料可以看出，该试验两组患者在分层上基本保持均匀、对称。超过80%的患者为高分化患者；超过90%的患者伴有肝脏转移；大约60%的患者在进入研究2年多前就诊断了pNET。
患者基线资料情况
研究报告依维莫司组的中位PFS为11.0个月（95%CI，8.4~13.9），而安慰剂组为4.6个月（95%CI，3.1~5.4），这意味着估计的进展或死亡风险降低了65%（使用依维莫司的疾病进展或死亡风险比，0.35；95%CI，0.27~0.45;p<0.001)。与安慰剂组的9%（95%CI，4~16）相比，依维莫司组的18个月存活且无进展的患者估计比例为34%（95%CI，26~43）。
PFS情况
亚组分析表明，依维莫司的临床获益在各亚组之间无明显差异，与既往化疗、WHO PS评分、年龄等因素无关。
PFS亚组情况
依维莫司的安全性良好，与药物相关的不良反应大多属于1级或2级，包括口腔炎、皮疹、腹泻、乏力和感染（主要是上呼吸道感染）。发生3级或4级不良反应则包括贫血、高血糖、口腔炎、血小板减少、腹泻和中性粒细胞减少等。
观察到的潜在严重不良反应为3级或4级非感染性肺炎或间质性肺病，7例患者中有6例服用了糖皮质激素，但只有5例(2%)被认为与药物有关。通过该试验观察该药的不良反应，建议在临床中依维莫司可以长期口服。
与药物相关的不良反应发生情况
结论
RADIANT-3试验得出依维莫司相较安慰剂组，其可使患者的PFS延长6.4个月，使疾病发生进展或死亡的风险下降65%。该研究证实了在早期的2项二期临床研究中观察到的依维莫司可以延长PFS，奠定了依维莫司用于治疗晚期、进展、高或中分化的pNET。
其安全性良好，常见不良反应属于1级或2级，如口腔炎、感染、腹泻、皮疹、乏力，由较低的停用率可见不良反应总体上是可控的。也正是该试验结果的支持，目前指南将依维莫司作为治疗胰腺神经内分泌肿瘤的靶向治疗药物。
【参考文献】
[1]Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. doi:10.1056/NEJMoa1009290.
[2]Ito T, Okusaka T, Ikeda M, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumours: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial. Jpn J Clin Oncol. 2012;42(10):903-911. doi:10.1093/jjco/hys123.
[3]Yao JC, Pavel M, Lombard-Bohas C, et al. Everolimus for the treatment of advanced nancreatic Neuroendocrine tumors: overall survival and circulating biomarkers From the Randomized, Phase III RADIANT-3 Study. J Clin Oncol. 2016;34(32):3906-3913. doi:10.1200/JCO.2016.68.0702.
