分子靶向药物最早在2006年于国外应用于临床治疗当中，常见的靶向药物主要有：2006年的索拉非尼和舒尼替尼；2008年的贝伐珠单抗；2009年培唑帕尼（帕唑帕尼），这些分子靶向药物在国外经过III期临床试验与传统免疫治疗对比，均取得了较好的临床疗效，因此被批准应用于晚期肾癌的一线治疗。
培唑帕尼于2009年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期肾细胞癌患者，其主要靶点与舒尼替尼、索拉非尼相似，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、（血小板衍生生长因子受体PDGFR）及c-Kit，其中最主要的靶点为VEGFR。美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均以1类证据推荐培唑帕尼为晚期肾癌一线治疗的标准方案。目前培唑帕尼在中国还未正式上市，但是其有望成为晚期肾癌一线治疗的标准方案。
当靶向药物疗效相当时，患者的治疗偏好成为决定临床选择的重要依据。对于晚期肾癌的系统治疗，在TKI类药物中，培唑帕尼和舒尼替尼被作为一线治疗选择。COMPARZ研究表明，培唑帕尼疗效不劣于舒尼替尼，但从患者的安全性和生活质量角度考虑，培唑帕尼是追求更高综合获益的靶向治疗选择。PISCES研究采用创新性的偏好问卷形式，评估了患者对于靶向药物培唑帕尼和舒尼替尼的选择倾向，为医生在选择治疗药物时提供参考。本文将带您一起剖析PISCES研究设计、结果及意义。
对于晚期肾癌的系统治疗，在TKI类药物中，培唑帕尼和舒尼替尼被作为一线治疗选择。培唑帕尼相继经过三个大型临床试验：VEG105192研究、COMPARZ研究和PISCES研究。VEG105192研究是培唑帕尼对比安慰剂的第一个III期研究，结果显示，培唑帕尼组无进展生存期（PFS）为9个月，安慰剂组PFS为2个月，且培唑帕尼可耐受，达到了研究终点；对于未经过系统治疗的晚期肾细胞癌患者亚组，PFS则达到11个月。COMPARZ研究是一项头对头比较培唑帕尼与舒尼替尼的III期临床试验，这也是目前唯一一个比较了一线治疗晚期肾癌酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物疗效的临床试验，其结果显示，培唑帕尼与舒尼替尼的治疗效果并无显著差异，但安全性和生活质量更优。该试验给我们启示：在培唑帕尼与舒尼替尼治疗效果无显著差异的前提下，从安全性和生活质量角度考虑，可选择培唑帕尼。
当靶向药物疗效相当时，患者的治疗偏好是决定临床选择的重要依据。因此，随机交叉试验PISCES 研究采用创新性的偏好问卷形式，评估了患者对于培唑帕尼和舒尼替尼的选择倾向，为医生在选择治疗药物时提供参考。
这项随机、双盲、对照、交叉研究共纳入169例未经治疗的局部晚期或转移性成人肾癌患者，以1：1随机分组，其中一组患者先使用10周舒尼替尼，再给予2周洗脱期，最后更换为培唑帕尼10周方案治疗；另一组顺序相反（图1）。每个阶段的药物治疗方案为：培唑帕尼800 mg，每日一次，10周；或者舒尼替尼50 mg，每日一次，4周，而后安慰剂2周，再接舒尼替尼50 mg，每日一次，4周。之后通过问卷方式评估患者的生活状态及治疗偏好。主要终点为患者治疗偏好，次要终点为偏好的原因、健康相关生活质量（HRQoL）、医生的偏好、调整剂量的频率和时机及安全性。
图1.PISCES研究设计
1.主要终点
通过问卷调查患者的意愿，研究结束时进行评估，调查患者是否愿意继续Ⅰ期或Ⅱ期药物治疗，或是没有偏好。结果显示偏好培唑帕尼的患者显著多于舒尼替尼（70% VS. 22%，P＜0.001）（图2）。无论何种治疗顺序，选择培唑帕尼的患者均多于舒尼替尼：培唑帕尼→舒尼替尼时，偏好培唑帕尼者与偏好舒尼替尼者分别为80%和11%；舒尼替尼→培唑帕尼时，偏好培唑帕尼者与偏好舒尼替尼者分别为62%和32%。
图2.主要终点：偏好培唑帕尼的患者显著多于舒尼替尼
2.次要终点
研究的次要终点方面主要包括以下几点：
①患者偏好问卷结果提示，偏好培唑帕尼的原因为更好的整体生活质量（主要原因）及疲乏较轻。总的来说，患者偏好培唑帕尼主要因其不良反应轻、较少疲劳发生、生活质量更佳（图3）。
②调查揭盲前医生对患者未来治疗的偏好，考虑因素包括患者的喜好、肿瘤评估、毒性反应和实验室检查。结果表明，更多的医生倾向于继续给患者使用培唑帕尼而不是舒尼替尼（61% VS. 22%，P＜0.001）。
③在安全性方面，两种靶向药物所体现的不良反应情况与既往研究一致，就影响生活质量的疲劳、手足疼痛、口腔咽喉疼痛等而言，培唑帕尼优于舒尼替尼。而PISCES研究显示，总体上，11%的患者由于不良反应（AE）退出研究，未见单独AE构成主要原因。患者入组到剂量减少的中位时间在两组间相似（舒尼替尼：3.7周，培唑帕尼：4.0周）。
④另外，患者报告的生活质量（QoL）现状显示培唑帕尼优于舒尼替尼（表1）。培唑帕尼的各类血液学毒性反应也低于舒尼替尼，但肝酶升高的比例高于后者。
图3.次要终点：患者偏好原因
表1.患者报告的QoL现状：培唑帕尼优于舒尼替尼
PISCES研究最终表明，从患者角度考虑，在疗效相当的前提下，一线使用培唑帕尼的耐受性和生活质量均优于舒尼替尼。与舒尼替尼比较，偏好培唑帕尼的患者和医生约是舒尼替尼的3倍。PISCE研究和头对头比较培唑帕尼与舒尼替尼的COMPARZ研究的QoL结果相似，均表明培唑帕尼疗效不劣于舒尼替尼，但从患者的安全性和生活质量角度考虑，培唑帕尼是追求更高综合获益的靶向治疗选择。
在安全性方面，分子靶向药物存在一些共性不良反应如高血压、手足综合征等，培唑帕尼与舒尼替尼相比无明显差别。血液学毒性是医生和患者均比较头痛的不良反应，舒尼替尼对白细胞、血小板的抑制比较严重，尤其是3～4级的血小板减低发生率可以达30%左右，而培唑帕尼的血液学毒性较轻微，其优势明显。值得注意的是，培唑帕尼的肝毒性高于舒尼替尼。因此，临床应用中对于TKI药物的选择，需要综合考虑患者的体质、一般状态、肝功能等多因素，因人而异，实施个体化治疗。
PISCES研究是评估患者倾向性选择的著名研究。治疗期间患者的不良反应、生活质量评分在该研究中均有所体现。根据患者意愿随机分组，其中一组患者先使用两个月的舒尼替尼，再更换为培唑帕尼，另一组患者顺序相反。每个患者在交替使用两药的时候，可以对自己生活状态进行打分，根据自己的好恶，优先选择某种药物。
研究结果表明大部分患者（70%）和医生（61%）倾向于选择培唑帕尼，而小部分（约20%）的患者倾向使用舒尼替尼，只有很少一部分患者对这两种药无偏好性。患者偏好培唑帕尼是因为它的不良反应较轻，生活质量更佳，相对容易接受；而医生偏好培唑帕尼是因为该药的PFS、总生存期（OS）并不劣效于舒尼替尼，且其不良反应相对较轻，患者容易管理。该研究与传统的基于生存、不良反应的临床试验有所不同，更能从生活质量方面说明培唑帕尼优于舒尼替尼。总之，培唑帕尼为晚期肾癌患者提供了一个追求更高综合获益的靶向治疗新选择。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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