Charles J Ryan 医学博士是肿瘤内科领域的领军人物，也是 COU-AA-302 临床试验的主要研究者，该试验导致 FDA 批准醋酸阿比特龙加泼尼松作为治疗初治转移性去势的第一个口服疗法耐药性前列腺癌。Ryan 博士是加利福尼亚州旧金山加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心的临床医学和泌尿学教授、托马斯·帕金斯癌症研究杰出教授、泌尿生殖系统肿瘤学项目负责人。在接下来的文章中，他回顾了 COU-AA-302 旅程的亮点，包括研究的开创性结果和方法，以及研究结果的声音，包括患者结果的次要终点，例如疼痛、时间鸦片类药物的使用，
在 COU-AA-302 试验之前，没有经过验证的 I 级证据表明化疗以外的治疗对未接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 人群具有价值。其中许多患者，特别是那些没有症状或症状较轻的患者，不想也不需要化疗。因此，非常需要开发可以代替化疗或在化疗之前进行的治疗方法。
在最终的总体生存分析中，COU-AA-302 试验证实了在多西紫杉醇之前给予醋酸阿比特龙加泼尼松对于 mCRPC 男性的益处。尽管最终的总体生存获益不如最初预期的那么强劲，但该试验确实证明了醋酸阿比特龙加泼尼松是在开始使用多西紫杉醇治疗这种疾病之前的标准治疗方法。
当我们准备试验时，我们发现了一个重要事实：只有大约 45% 的 mCRPC 男性接受了化疗。在这种情况下，超过一半的患者没有接受标准雄激素剥夺疗法之外的任何治疗。一旦这种疗法失败，许多患者就没有任何其他选择。因此，对于被诊断为无症状或症状很少的 mCRPC 男性来说，确实需要新的治疗方法。
在 COU-AA-302 试验中，1088 名患者被随机分配接受醋酸阿比特龙（1000 毫克，每日一次）加泼尼松（5 毫克，每日两次）或泼尼松加安慰剂治疗。主要试验终点是影像学无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在 43% 的预期死亡发生后进行的计划中期分析结果显示，醋酸阿比特龙加泼尼松组的中位放射学 PFS 率为 16.5 个月，泼尼松加安慰剂组为 8.3 个月（阿比特龙-泼尼松与泼尼松-安慰剂的风险比） .53；P <0.001)。1
中期分析还表明，在 22.2 个月的中位随访期内，阿比特龙-泼尼松方案的 OS 率有所改善（在初始分析中阿比特龙-泼尼松的中位生存率未达到，而泼尼松加安慰剂的中位生存率为 27.2 个月。醋酸阿比特龙在开始细胞毒性化疗、使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛、前列腺特异性抗原进展和体能状态下降方面，泼尼松加泼尼松在时间上也表现出优于泼尼松加安慰剂的优势1 。
由于 COU-AA-302 研究中放射学 PFS 率的初步结果是积极的，数据和安全监测委员会决定对试验进行非盲法，这导致了研究中的重大交叉；服用安慰剂的患者被允许接受醋酸阿比特龙治疗。
从道德和患者护理的角度来看，这是正确的做法，但它也给我们作为研究人员带来了挑战。由于试验中患者交叉，总体生存数据需要比预期更长的时间才能成熟并达到统计显着性。
许多人没有意识到，虽然在中期分析中醋酸阿比特龙加泼尼松有改善生存率的趋势，但OS 率差异的P值低于标准 0.05。这可能部分是由于事件数量少和/或泼尼松是主动对照这一事实。在试验中，中期分析显示，约 29% 接受泼尼松治疗的患者前列腺特异性抗原 (PSA) 值下降了 50% 或更多。
然而，2015 年发表在《柳叶刀肿瘤学》上的最终分析表明，醋酸阿比特龙加泼尼松的 OS 率（34.7 个月）明显长于泼尼松加安慰剂的 OS 率（30.3 个月）（P = 0.0033）。2最终分析中 OS 率的差异值得注意，不仅因为尽管有大量患者从安慰剂转向醋酸阿比特龙，但仍实现了这一差异，还因为安慰剂组中的一些患者随后接受了多西他赛治疗。3（见图1）
最终分析还表明，醋酸阿比特龙对 OS 率的影响并不取决于患者是否接受过既往化疗。醋酸阿比特龙实现的 OS 率也不依赖于初始诊断时的格里森评分或之前雄激素剥夺治疗的持续时间。因此，COU-AA-302 试验为在 mCRPC 临床病程早期使用醋酸阿比特龙加泼尼松治疗提供了强有力的理由。作为肿瘤学家，我们不应该等待症状出现，而应该通过积极主动的治疗方案来预防症状。本次试验中生存曲线的演变及其积极的事实有助于阐明这一点。
COU-AA-302 试验中醋酸阿比特龙加泼尼松组的最终安全性结果也是积极的。事实上，该研究的安全性结果与接受多西紫杉醇化疗的 mCRPC 男性研究报告的安全性结果相似。3 级和 4 级不良事件影响了醋酸阿比特龙加泼尼松组中 54% 的患者以及泼尼松加安慰剂组中 44% 的男性。醋酸阿比特龙加泼尼松组最常见的不良事件是液体潴留/水肿、低钾血症、高血压和心脏疾病。导致停药的不良事件发生在醋酸阿比特龙加泼尼松组中 13% 的男性和泼尼松加安慰剂组中 10% 的男性中。
除了积极的最终结果之外，COU-AA-302 临床试验也很引人注目，因为它确立了放射学 PFS 作为与总体生存率高度相关的反应生物标志物。在该研究中，影像学 PFS 被定义为从随机分配到骨扫描、计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像（根据修订的 RECIST 标准定义）首次出现进展的时间；或因任何原因导致的死亡。在试验的前 24 周内每 8 周进行一次骨扫描和 CT 扫描，此后每 12 周进行一次。4
COU-AA-302 是第一个以放射学 PFS 为共同主要终点的试验，它使我们首次证明这是一个有意义的终点。
试验结果的第一次中期分析表明，与泼尼松加安慰剂治疗相比，醋酸阿比特龙加泼尼松治疗可使放射学疾病进展或死亡风险降低 57%。第二次 OS 率中期分析显示，使用醋酸阿比特龙加泼尼松可使死亡风险估计降低 25%，并且两个治疗组中影像学 PFS 率与 OS 率呈正相关。这些结果表明，客观的、前瞻性定义的放射学 PFS 生存终点可以作为反应指示生物标志物，可以在未来的研究中进行评估。
作为 COU-AA-302 试验的结果，其他研究小组现在可以设计并运行使用放射学 PFS 作为主要终点的临床试验。由于放射照相 PFS 已被验证为与 OS 相关的终点，因此研究人员不必等待最终 OS 数据成熟即可确定试验是成功还是失败。因此，研究可以更快地进行和完成，并且可以更早地为患者提供新疗法。
除了显示醋酸阿比特龙加泼尼松延迟放射照相 PFS 并提高 OS 率外，COU-AA-302 临床试验也是一项非凡的努力，因为我们收集了有关生活质量和表现保持的大量数据。研究表明，醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗具有三个功能——保留功能、预防病情进展和并发症以及延长生命。
参加 COU-AA-302 试验的患者在基线时具有中等良好的生活质量和功能水平。除了延长放射学无进展生存期和总生存期外，醋酸阿比特龙加泼尼松治疗还可以使患者保留功能并预防疾病并发症。这是一个关键信息，因为在 mCRPC 的治疗中，我们第一次治疗身体状况良好的患者，并告诉他们：“这种疗法不会让您感到不适，而且更好的是，它会帮助您你可以保持你的生活质量。”
先前的治疗旨在减轻已经因前列腺癌的影响而遭受痛苦的患者的症状。COU-AA-302 试验与这种方法不同，因为它的目的是预防并发症和疼痛症状。大多数患者希望能够在出现疼痛症状之前开始治疗，即让他们保持无痛状态的治疗。
试验的终点包括患者报告的结果，例如疼痛和功能状态。使用简短疼痛清单（简式）（BPI-SF）问卷来测量疼痛，包括疼痛的显着测量，例如强度（一天中感受到的平均疼痛和最严重的疼痛）以及疼痛干扰日常活动的程度。在基线、每个治疗周期的第一天和治疗周期结束时的临床访问期间，将疼痛测量结果记录在问卷中。
使用癌症治疗功能评估-前列腺（FACT-P）量表测量功能状态。该量表包括 FACT-General（由 4 个分量表组成，评估一般功能状态的不同领域）和前列腺癌分量表 (PCS)，后者评估前列腺癌特定症状。为了报告他们的功能状态，患者在基线就诊期间填写了调查问卷；第 3、5、7、10 个周期的第 1 天以及此后每第 3个周期；以及在治疗结束时。
COU-AA-302 试验的结果显示，通过 FACT-G 和 PCS 测量，服用醋酸阿比特龙加泼尼松的患者与服用泼尼松加安慰剂的患者相比，功能状态退化的中位时间显着更长。治疗组的患者在身体健康、功能健康、情感健康和社会/家庭健康方面也更有可能保持其功能。
COU-AA-302 试验结果还表明，积极治疗组的患者较少受到疼痛的困扰。醋酸阿比特龙加泼尼松组平均疼痛强度进展的中位时间为 26.7 个月，而泼尼松加安慰剂组为 18.4 个月（P=.0490）。醋酸阿比特龙加泼尼松组的疼痛干扰进展中位时间为 10.3 个月，而泼尼松加安慰剂组为 7.4 个月 ( P =.005)。在事后敏感性分析中，醋酸阿比特龙加泼尼松组的最严重疼痛强度进展时间（第 25个百分位数）为 14.8 个月，而泼尼松加安慰剂组为 12 个月 ( P =.045)。 （见图2）
COU-AA-302 试验明确表明，在泼尼松中添加醋酸阿比特龙可延缓疼痛和阿片类药物使用的发生和进展。该试验还得出了一项重要数据，即使用阿片类药物的中位时间存在 10 个月的差异。在最终分析中，醋酸阿比特龙加泼尼松组使用阿片类药物治疗前列腺癌相关疼痛的中位时间为 33.4 个月，而泼尼松加安慰剂组为 23.4 个月（HR =.72，P <.0001 ）。
想象一下需要服用阿片类药物的 10 个月疼痛，然后想象一下您没有这种疼痛，也不必使用阿片类药物来减轻疼痛。对于患者来说，有很多时间可以体验无痛的生活并摆脱阿片类药物的使用。因此，醋酸阿比特龙加泼尼松疗法不仅有助于维持生活质量，还可以防止患者的疾病进展到疼痛成为主要问题的程度。作为肿瘤学家，我们希望减轻疼痛和痛苦，但能够预防疼痛和痛苦就更好了。
疼痛是 mCRPC 的一种重要且使人衰弱的并发症，影响 50% 患有转移性疾病的男性。因此，了解醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗对疼痛的影响对于 mCRPC 治疗的决策者（包括患者、临床医生、监管者和付款人）来说是重要且有价值的信息。
COU-AA-302 不仅证明了醋酸阿比特龙加泼尼松在 OS 和放射学 PFS 方面的显着差异，也是一项具有里程碑意义的研究，因为它表明在大型多中心试验中测量疼痛和镇痛药物使用的发生和进展是可行的。为了确保在新肿瘤药物的临床研究中体现患者的观点，使用严格的方法评估患者报告的疼痛和功能结果至关重要。
References:
1. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. NEJM. 2012;368(2):138-148.
2. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naïve men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): Final overall survival analysis of a randomised double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16:152-160.
3. De Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Subsequent chemotherapy and treatment patterns after abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: Post hoc analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2016. In press. http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.06.033.
4. MORRis MJ, Molina A, Small EJ, et al. Radiographic progression-free survival as a response biomarker in metastatic castration-resistant prostate cancer: COU-AA-302 results. J Clin Oncol. 2015; 33:1356-1363.
