房健民博士：肿瘤靶向治疗是一个非常具有挑战性的领域，早在10年前，我们便已经开始布局如何超越普通抗体进行更好的肿瘤杀伤，而ADC药物是一个很好的切入方向。ADC药物既有抗体靶向性，又结合了小分子药物的杀伤性，因而能够实现普通抗体无法达到的治疗效果，实现精准治疗的目的，从而为肿瘤患者带来更多的治疗机会。作为有望突破肿瘤治疗的一个重要方向，早在10年前我们便开始布局ADC药物研发并建立相关技术平台，攻克小分子毒素和连接子生产工艺，构建早期研发到临床试验至商业化生产的全方位体系。RC48-ADC从早期研发直至走向临床并快速上市，一路走来确实非常艰辛。由于ADC药物既包含小分子毒素又包含大分子抗体，因而较单纯的大分子药物或小分子药物的研发和生产更为复杂，难度也更大。我们非常幸运能够拥有一个非常优秀的团队，经过十几年的努力，在ADC技术领域实现了多个中国第一，顺利走完了从研发至商业化的整个过程，也非常希望我们的药物能够在临床上充分发挥作用，更好地满足临床需求。
房健民博士：诚然国际上已有其他针对HER2靶点的ADC药物在研或已获得成功，而我们之所以将RC48-ADC推至临床正是基于其分子本身的独有特性。
以著名制药公司罗氏的T-DM1为例，这是一款最早的靶向HER2的ADC药物，其2013年在美国获批上市，2019年在中国上市申请。就药物特性而言，T-DM1由曲妥珠抗体加上连接子和小分子的DM1构成，其连接子不可裂解，需要溶酶体将整个单抗水解后才能释放DM1小分子，即小分子毒素释放效率相对较低，而且小分子毒素进入细胞杀伤肿瘤细胞以后，其穿越细胞膜的能力差，不能杀伤周围的细胞，没有旁杀伤效应，因此就机制而言T-DM1更适合HER2表达比较均一或高表达的肿瘤。但就HER2靶点肿瘤而言，既存在HER2表达相对均匀的高表达，也存在表达不均一的低表达的情况，因而在HER2低表达肿瘤中，T-DM1相对没有取得尽如人意的效果。而在早期的相关研究中，RC48-ADC较T-DM1在HER2低表达瘤种中显示出更好的疗效。尽管T-DM1已经上市，但临床上仍存在很多未满足的治疗需求，特别是乳腺癌以外的其他肿瘤。我们知道，T-DM1在胃癌的临床试验没有取得类似于乳腺癌的预期结果，对于HER2表达不均一或HER2表达水平相对较低的肿瘤，T-DM1的治疗效果总体来说不是很理想。RC48-ADC则填补了这一领域空白，满足了此类患者的治疗需求。我们也高兴地看到在后期临床研究中在胃癌、尿路上皮癌等HER2瘤种，甚至是HER2低表达的乳腺癌中，RC48-ADC获得了非常不错的治疗效果。
近来另一个HER2靶向ADC药物阿斯利康的T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201在国际受到注目，其相对而言比较新，但实际上该药的原研公司日本第一三共已经研发该药多年。RC48-ADC与T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201两药存在类似的一些特性，即两者的毒素都有旁杀伤效应、都利用可裂解的连接子，但两者的抗体完全不同，DS-8201的抗体仍是曲妥珠单抗，而RC48-ADC的抗体则是一个全新的HER2抗体——迪西妥单抗，它对HER2抗原的亲和力更高，同时在肿瘤细胞的内吞效果特别好，更容易将毒素带入细胞中。就抗体性质而言，迪西妥单抗较曲妥珠单抗更适合做ADC药物。另一方面，RC48-ADC的小分子毒素MMAE对有些肿瘤的治疗效果非常突出，在尿路上皮癌中，RC48-ADC取得了目前为止全球最好的治疗效果，因而被美国FDA授予突破性疗法。众所周知，FDA突破性疗法认定的门槛非常高，需要较现有临床数据有显著提高方被认可。我们非常高兴RC48-ADC能够被美国FDA授予此项认定，在尿路上皮癌中显示出超越DS-8201的表现。
RC48-ADC与DS-8201各有千秋，在某些肿瘤上各有其优秀的表现，在将来，两种药物或可实现互补。由于两个药物的抗体不一样，小分子毒素也不一样，一者耐药了，另外一个还有效果，因而可以为肿瘤患者带来更多的治疗选择。
总体而言，RC48-ADC这款ADC药物目前在全球处于非常领先的地位，我们也非常高兴RC48-ADC能够从中国原创，并推广至全世界。值得一提的是，在HER2低表达乳腺癌，RC48-ADC取得了非常可喜的治疗效果，这将改变HER2表达靶向治疗的传统概念，因为HER2低表达肿瘤传统概念上属于HER2阴性, 不适用HER2靶向治疗, 随着RC48-ADC在HER2低表达病人中的疗效确证, 将为这些既往没有靶向治疗的患者提供治疗机会，这是一个非常重要的进展。
房健民博士：ADC药物既有抗体又有连接子和毒素，理想的ADC药物是三者的完美集成，简单而言即通过靶标使小分子毒素进入细胞进行靶向杀伤，同时还能杀伤周围的肿瘤细胞，甚至改变肿瘤微环境。同时，由于ADC药物本质而言仍是通过细胞毒素进行杀伤，本身存在毒性，具有最高耐受剂量和起效剂量的要求，因此合适的治疗窗是ADC药物开发过程中必须要考量的重要因素。我们希望通过选择不同的抗体和毒素实现比现有治疗手段更优越的新药分子，特别是在肿瘤末线治疗中，在很多治疗失败的情况下我们希望ADC药物仍然有效，从而为患者提供新的治疗机会。就RC48-ADC而言，其很好地满足了这个临床需求，例如在胃癌的三线及三线以上的患者，RC48-ADC获得了非常好的效果，这些患者已经没有标准的治疗手段，而RC48-ADC对这些晚期患者仍然有效。在尿路上皮癌中，RC48-ADC超越了现有的二线治疗手段，取得了优异的疗效，非常令人兴奋。
房健民博士：RC48-ADC的研发历程已有10年的历史，针对不同的适应证进行了深入的研究，目前正在进行及已经完成或正在启动的临床试验多达20多个。我们希望通过密集的临床探索以期更好地了解这个药物，找寻其有效的适应证。转移性胃癌是我们申请上市的第一个适应证，其临床研究在北京大学肿瘤医院沈琳教授的领导下取得非常好的进展。该项适应证已于2020年8月提交国家药监局审批，9月被正式接受，目前评审过程一切顺利。期待在2021年该适应证能够获批，在满足患者的临床需求中起到重要作用。除此之外，在胃癌中我们也进行了进一步的探索，例如RC48-ADC与PD-1药物的联合治疗。
尿路上皮癌二线治疗的关键性临床研究目前正在进行中，这个研究是北大肿瘤医院郭军教授领导的, 这是一个开创性的工作，意义非常重大。我们计划在2021年适当的时间申请该适应证的上市，而与PD-1药物的联合治疗也在进行中。在乳腺癌的治疗中，我们也进行了相关的布局，针对HER2低表达的Ⅲ期临床试验正在进行中。
事实上，在很多肿瘤中都存在一定数量的HER2表达，例如HER2阳性肺癌、HER2阳性胆管癌等，目前我们也正在进行或启动相关瘤种的临床试验。我们期待通过拓展HER2表达的概念，将HER2靶向治疗从HER2高表达人群中进一步延伸至低表达人群，这将极大扩展肿瘤患者靶向治疗的范围。正如前文所提及，RC48-ADC对HER2表达不均一或低表达的肿瘤具有旁杀伤效应，可实现对其有效杀伤，我们希望通过不断的临床试验，找寻适合的肿瘤人群，满足没有被满足的临床需求，持续助力患者获益。
