利妥昔单抗是一种在CD20+B细胞淋巴瘤治疗中应用广泛的单克隆抗体药物，与化疗联用极大地改善B细胞淋巴瘤的治疗效果，也是多个临床指南推荐的各B细胞淋巴瘤一线治疗的用药。
虽然同为抗CD20单抗，但奥妥珠单抗与利妥昔单抗的结构和功能均有所差异，利妥昔单抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗是糖基工程化修饰的人源化Ⅱ型抗CD20单抗。基础研究显示，利妥昔单抗主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖细胞毒作用（CDC）和直接诱导凋亡/抗肿瘤细胞增殖作用来发挥抗肿瘤作用，其中CDC是利妥昔单抗杀伤肿瘤细胞最主要机制。而奥妥珠单抗主要通过直接诱导细胞死亡和ADCC发挥抗肿瘤活性[8-10]。
利妥昔单抗治疗耐药并不代表所有抗CD20单抗都会耐药，奥妥珠单抗与利妥昔单抗二者之间的差异使得奥妥珠单抗可以克服利妥昔单抗的耐药机制或应答不足。下面我们就利妥昔单抗治疗耐药的可能机制来一一阐述奥妥珠单抗的破解之道：
（1）CD20低表达或缺失可能是导致利妥昔单抗治疗耐药的原因。有研究发现，CD20抗原的表达水平与利妥昔单抗经由CDC介导的杀伤作用有关，但与由ADCC介导的杀伤作用无显著相关性（图1）。奥妥珠单抗主要通过ADCC发挥抗肿瘤活性，ADCC的作用较少受CD20浓度的影响，提示奥妥珠单抗可使CD20弱表达的患者获益。
图1 CD20表达与CDC、ADCC之间的关系
另外，利妥昔单抗属于Ⅰ型抗体，与CD20抗原结合后进入脂筏，导致靶点的内化和表面可识别靶点的减少；而奥妥珠单抗属于Ⅱ型单克隆抗CD20抗体，与CD20结合后不进入脂筏，不引起CD20内化和靶点的减少。
并且奥妥珠单抗与利妥昔单抗具有不同抗CD20抗体-抗原识别表位（图2）：170ANPSEKNSP178区，与利妥昔单抗的抗原识别表位168EPANPS173只有部分重叠。当利妥昔单抗最核心的抗原表位（171位的天冬氨酸[N]）发生突变时，利妥昔单抗的亲和力大幅下降，无法正常识别CD20抗原。而奥妥珠单抗的最核心抗原表位更靠近C端，因此部分利妥昔耐药/复发的患者仍然能从奥妥珠单抗的治疗中获益。
图2 抗CD20抗体-抗原识别表位
（2）由于利妥昔单抗单抗主要通过CDC发挥抗肿瘤作用，故CDC抵抗可导致利妥昔单抗治疗耐药。但奥妥珠单抗较少通过CDC发挥作用（图3），因此CDC抵抗不影响奥妥珠单抗活性作用。
图3 抗CD20抗体抗肿瘤作用机制
（3）肿瘤微环境的不利影响、利妥昔单抗相关的ADCC抵抗和抗凋亡机制的激活，均可导致利妥昔单抗治疗耐药。
奥妥珠单抗Fc段经糖基化修饰，增强其与免疫效应细胞的亲和力，ADCC作用、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、诱导直接细胞死亡作用均更强，此外，奥妥珠单抗诱导同型黏连和溶酶体介导的细胞死亡作用也更强。
由此，奥妥珠单抗基于其新机制、新特征，克服了利妥昔单抗产生耐药的相关因素（图4），为利妥昔单抗治疗耐药的R/R B细胞淋巴瘤患者带来新的临床选择[15]。
图4 奥妥珠单抗克服利妥昔单抗治疗耐药的机制
