6月14日，在第25届欧洲血液学协会（EHA）年会上，Viale-A研究的主要研究者公布了期待已久的维奈托克片（VEN）联合阿扎胞苷（AZA ）治疗AML患者的3期随机双盲研究结果。该研究已达到所有研究终点，针对初治且不能耐受标准诱导化疗的AML患者，AEN +AZA方案显著提高患者总生存(中位OS：14.7月vs9.6月，HR=0.66，P<0.001），可获得更佳的治疗反应(CR+CRi率：66.4% vs 28.3%，P<0.001)，可明显改善的无事件生存（EFS：9.8月 vs 7.0月，HR=0.63，P<0.001），同时相较对照组明显提升摆脱红细胞输注依赖（59.8% vs 35.2%, P<0.001）和摆脱血小板输注依赖（68.5% vs 49.7%，P <0.001）的比例，可提高患者生存质量。特此我们邀请到了中国医学科学院血液病研究所的王建祥教授作为此全球研究的中国负责人，对这一重磅数据展开解读。 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长，白血病中心主任
中国医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会前主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会前任主委
王建祥教授：Viale-A研究[1]目前所获得的结果被称为AML治疗领域的“里程碑事件”,显著改变了AML的治疗结局,是非常有意义的。VEN+AZA方案显著提高一线unfit AML患者总生存， OS明显延长，相较对照组降低了34％的死亡风险；在最终达到CR+CRi的试验组患者中，约有2/3的患者在第一疗程即达到治疗反应，与对照组相比，VEN+AZA这一方案起效迅速，且持续时间长。并且从CR+CRi来看，已分析的所有基因突变亚组的获益均有显著统计学差异。Viale-A研究结果也证明了VEN的安全性良好，有助于提高患者用药的依从性。
研究背景
该研究纳入初治且不能耐受标准诱导化疗的AML 患者，按2:1的比例随机分配至VEN+AZA试验组（400mg/d PO D1-28 + AZA 75mg/m2/d SC/IV D1-7）和安慰剂组（PO D1-28 + AZA 75mg/m2/d SC/IV D1-7）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括复合缓解率（即完全缓解[CR]或血细胞计数未完全恢复的CR[CRi]，CR+CRi），第二治疗周期开始前的CR+CRi，不同分子遗传学亚组的CR+CRi 和OS，摆脱输血依赖以及无事件生存等多个指标的评估。
研究结果
该研究最终共纳入全球431例未接受治疗且不能耐受标准诱导化疗的AML患者，其中VEN + AZA组纳入286例，对照组纳入145例，两组患者基线基本一致，患者中位年龄为76岁。中位随访时间20.5月（<0.1月～30.7月），试验组与对照组的中位治疗周期数分别为7（1～30）和4.5（1～26）。
主要研究终点OS
VEN + AZA组可显著延长OS。在随访期间，VEN + AZA的中位OS为14.7 月，PBO + AZA的中位OS为9.6 月（HR: 0.66，95％CI: 0.52-0.85，P<0.001），降低了34％的死亡危险。
次要研究终点（CR+CRi，EFS，分子遗传学亚组，摆脱输血依赖比例）
VEN+AZA组在治疗后达到缓解这项重要指标也获得显著性优势。VEN+AZA组的复合反应率（CR+CRi）显著高于对照组（66.4% vs 28.3%，P<0.001）。VEN+AZA组达到首次CR或CRi的中位时间较对照组缩短了一半，分别为1.3个月（0.6～9.9）和2.8个月（0.8～13.2）。
增加治疗周期可能在一定程度上提高缓解率。研究分析表明，总体CR + CRi高于第2个周期开始前的CR + CRi（66.4% vs 43.4%），这表明接受2个或2个周期以上治疗的患者人群CR + CRi比仅接受1个周期的患者人群高出20%以上。
VEN+AZA组CR+CRi持续时间为17.5月，对照组为13.4月。早期且良好的治疗反应帮助中位无事件生存时间（EFS）也获得明显延长（9.8个月 vs 7.0个月，P<0.001）。
在携带特定基因突变的患者亚组，VEN+AZA组的CR+CRi也显著高于对照组（IDH1/2亚组为75.4% vs 10.7%, P <0.001；FLT3亚组为72.4% vs 36.4%, P=0.021；NPM1亚组为66.7% vs 23.5%, P=0.012；TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53亚组为55.3% vs 0%, P <0.001），提示不同基因突变对VEN反应良好。
在使用了VEN+AZA患者的摆脱红细胞输注依赖和摆脱血小板输注依赖较对照组明显升高（分别为59.8% vs 35.2%, P<0.001和68.5% vs 49.7%, P <0.001），提示对提高患者生活质量、节省社会医疗资源具有重要意义。
此研究证实，虽然试验组在AZA基础上加用了VEN，但两组总体安全性一致，没有出现预期之外的严重不良事件。其中，试验组主要的不良反应是骨髓抑制和感染，在实际临床使用中还是需要多关注。
教授点评
VEN+AZA方案为老年或不能耐受强化疗的AML患者带来新希望
王建祥教授：对于老年或不能耐受强化疗的AML患者，其预后不佳的原因主要归结于缓解率低和生存率低。当前全球普遍进入老龄化，我们国家也在迈入老龄化社会，随着老龄化社会的来临，AML中位发病年龄超过60岁，这意味着老年AML患者比例日渐增加，不能耐受强化疗的患者数也随之增加，对创新且有效治疗方案的临床需求越来越大。当前进行的一些临床探索均证实了VEN+AZA在不能耐受强化疗的AML患者中具有出色的疗效及安全性，同时还可以提高患者治疗持续性，从而提高缓解率和OS。对于不能耐受强化疗的AML患者，VEN+AZA方案正是能显著改变其治疗结局的一种新型的治疗方法。
VEN在血液肿瘤治疗领域应用前景广阔
王建祥教授：BCL-2蛋白在肿瘤中是一个广泛发挥作用的靶点，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病等。从科学角度讲，BCL-2抑制剂可在多种肿瘤中发挥作用。早年VEN在携带TP53突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中显示出了良好的治疗效果，扩大的临床试验也显示出获益。我们相信在正在进行和将要进行的临床试验中，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，VEN也会发挥其应有的作用来改善患者疗效。同时，研究人员也在探索VEN在难治复发AML中的“用武之地”。此外，对于AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）中的高危患者，当前治疗方案的效果不佳，可尝试将VEN加入一线应用方案，以提高急性白血病高危患者的疗效。另外，VEN也可尝试用于控制肿瘤微小残留的情况。VEN上市后，在不同类型血液系统肿瘤、不同治疗阶段以及不同药物组合等方面仍有很多工作值得国内外血液学者去做。所以，我们也希望这个疗效和安全性非常好的药物能在中国尽快上市，让我们广大的医生和患者能够使用到这种创新的治疗方法。
A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY OF VENETOCLAX WITH AZACITIDINE VS AZACITIDINE IN TREATMENT-NAÏVE PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA INELIGIBLE FOR INTENSIVE THERAPY-VIALE-A. The 25th EHA Annual Congress. Abstract #LB2601.
