我们上次和大家一起分享了沙利度胺跌宕起伏的故事，它经历了药物领域“反应停事件”。后因为抑制血管新生在肿瘤领域再次回到了大家的视线，今天我们来说说蛋白酶体抑制剂，最常用的蛋白酶体抑制剂为硼替佐米，它是一种针对骨髓瘤的新型靶向药物，该药物的发现获得医药界广泛关注。我这里首先来与大家讲一下蛋白酶体与2004年的诺贝尔奖化学奖和硼替佐米的故事。
早在1942年，以色列理工学院的阿夫拉姆·赫什科教授等就发现,生物体内主要存在两种蛋白降解过程，一种不需要消耗能量ATP，只需要溶酶体的蛋白酶降解，如在消化道的一些蛋白质；另一种则需要消耗能量ATP，是一种指向性很强的降解过程，如同定时定点定向地爆破一栋大楼，需要炸药进行爆破，需要很多能量。
人体中，一种被称为泛素-蛋白酶体系统(UPS)会把蛋白质进行分拣，并运送至人体的“垃圾处理厂”进行降解。科学家的大量研究表明，UPS系统是人体非常重要的“质检员”，通过其严格把关，人体才能维持正常生命过程。通常有30%新合成的蛋白质，被UPS系统质检不合格而被降解。如果把关过严，正常蛋白供不应求；如果把关不严，不合格或病态蛋白蒙混过关，就会引起人体疾病。如P53/ target=_blank class=infotextkey>P53蛋白是人体的抑癌蛋白，如UPS系统把关不严，人体的抑癌功能下降，就会引起肿瘤。
泛素-蛋白酶体系统(UPS)在生物体内负责大多数细胞周期过程中的蛋白降解,包括凋亡,基因转录,细胞信号通路和溶酶体消化过程等。UPS可降解异常蛋白,如未折叠蛋白,受损蛋白,变异及错误转录蛋白,与细胞的生长、分化，DNA复制与修复，细胞代谢、免疫反应等重要生理生化过程，故UPS对于维持细胞正常功能发挥重要作用。
在细胞内，绝大多数蛋白质都是通过UPS分解的。UPS系统在人体如此重要，故阿夫拉姆·赫什科、阿龙. 切哈诺沃等三位教授因发现摧毁人体有害蛋白的泛素-蛋白酶体系统的开创性工作，获得2004年诺贝尔化学奖。
整个UPS系统涉及诸多控制节点，当这些控制节点都处于正常状态时，细胞内各种蛋白质的分解，以保证机体各种功能维持在一个动态的平衡状态之中。
UPS功能紊乱在人类许多疾病的发病过程中扮演着重要作用，根据其机制主要分为两类：第1类是UPS系统的酶突变导致这些底物不能正常降解；第2类是加速降解某些蛋白。
在常见的帕金森氏病、动脉粥样硬化、肥厚性心肌病、宫颈癌、骨髓瘤等癌症，已经探明了UPS发生异常的具体靶点。
硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，在哺乳动物细胞中，它能抑制26S蛋白酶体糜蛋白酶体活性，阻止定向蛋白降解，使其阻止于细胞浆内而导致骨髓瘤细胞凋亡。
体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤、部分淋巴瘤在内的肿瘤细胞生长。
与抗骨髓瘤明星药物硼替佐米类似的蛋白酶体抑制剂如伊沙佐米、卡非佐米等，均在多发性骨髓瘤治疗过程中取得了不俗的疗效。关于这些药物的故事我们会在后续的系列里与各位病友细细道来。
