达沙替尼的作用机制
达沙替尼是具有全新分子结构的第二代TKI，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括c-Kit、PDGF-β受体等，具有活性更强、抑制BCR-ABL突变谱更广泛等优势。第一，达沙替尼对野生型BCR-ABL的抑制作用是伊马替尼的325倍，尼洛替尼的16倍；第二，达沙替尼全新的分子结构，使其与BCR-ABL激酶的活性和非活性构象都能够结合，这种结构优势使其对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性；第三，达沙替尼抑制BCR-ABL突变谱更广泛；第四，与伊马替尼相比，达沙替尼能够穿过血脑屏障，从而对中枢神经系统受累的白血病病人有效；第五，达沙替尼有效抑制SRC家族激酶，双重抑制疾病进展。
达沙替尼治疗新诊断的CML-CP成年患者
美国NCCN指南和欧洲ELN指南一致推荐达沙替尼一线治疗CML-CP成年患者。
DASISION研究是一项开放的、随机对照的Ⅲ期临床试验，对达沙替尼与伊马替尼一线治疗CML-CP成人患者进行安全性及有效性分析，该研究入组了519例新确诊的CML-CP患者，按1：1随机接受达沙替尼100mgQD(n=259)或伊马替尼400mgQD(n=260)治疗。研究结果显示相比伊马替尼，达沙替尼能更快获得更深的缓解，减少疾病进展。5年的MMR率和MR4.5达沙替尼组高于伊马替尼组(MMR率：76% vs 64%，P=0.0022；MR4.5率：42% vs 33%，P=0.0251）；5年进展至加速期或急变期的患者达沙替尼组少于伊马替尼组（4.6% vs 7.3%）。虽然，达沙替尼组与伊马替尼组的OS和PFS相当（OS：91% vs 90%，PFS：85% vs 86%），但是3个月BCR-ABL≤10%的患者5年OS和PFS显著高于＞10%的患者，而治疗3个月时达到BCR-ABL≤10%的患者比例，达沙替尼组显著高于伊马替尼组（84% vs 64%，P＜0.0001)。综上，达沙替尼一线治疗CML-CP成人患者疗效优于伊马替尼。
同时，5年随访两组的3/4级不良反应率相似（15% vs 11%），除胸腔积液外，药物相关非血液不良反应达沙替尼组与伊马替尼组相当，其中面部水肿、肌肉疼痛、恶心、呕吐的发生率远低于伊马替尼；胸腔积液（PE）发生率28%，但3/4级发生率只有3%；通过暂时减量、给予利尿剂、激素等支持治疗多能缓解。
基于DASISION研究，2010年10月美国食品与药物管理局（FDA）批准达沙替尼100mg QD用于一线治疗新诊断的CML-CP成年患者。
达沙替尼治疗伊马替尼耐药/不耐受的CML-CP成人患者
CA180-034研究是一项开放的、随机对照的Ⅲ期临床试验，对670例伊马替尼耐药或不耐受的CP-CML患者，以1:1:1:1比例随机分成4个达沙替尼治疗组：100mg QD、50mg BID、140mg QD和70mg BID。研究主要终点为比较每日一次和每日两次组之间的主要细胞遗传学反应率（MCyR）差异。7年长期随访结果显示四组（100mg QD、50mg BID、140mg QD与70mg BID组）疗效（PFS、OS、MMR、MR4及MR4.5率）相当；达沙替尼治疗CML的非血液学不良事件主要发生在治疗初的24个月内，且多为1~2级，患者耐受性良好；其中达沙替尼100mg QD安全性更高。
达沙替尼治疗1岁及以上CML-CP儿童患者
CA180-226研究是迄今为止最大的开放、非随机、多中心、前瞻性的Ⅱ期儿童（<18岁）临床实验，证明了达沙替尼治疗CML-CP儿童安全、有效。该研究入组了113例CML-CP儿童患者，将其分为3组:（1）伊马替尼耐药/不耐受的CML-CP患者(n=29)，接受达沙替尼片60mg/m2 QD治疗，主要研究终点为主要细胞遗传学缓解(MCyR)；（2）伊马替尼耐药/不耐受的CML-AP/BP或Ph+ALL患者(n=17)，接受达沙替尼片80mg/m2 QD治疗，主要研究终点为完全血液学缓解(CHR)；（3）新诊断的CML-CP患者(n=84)，接受达沙替尼片60mg/m2 QD(n=51)或口服混悬剂（PFOS）72mg/m2 QD(n=33)治疗，主要研究终点为完全细胞遗传学缓解(CCyR)。
伊马替尼耐药/不耐受CML-CP儿童组，达沙替尼治疗3个月内就达到累积MCyR率>30%，新诊断CML-CP儿童组早在6个月内就达到累积CCyR率>55%。伊马替尼耐药/不耐受CML-CP儿童组12个月CCyR和MMR分别为76%和41%；新诊断的CML-CP儿童组12个月的CCyR和MMR分别为92%和52%。伊马替尼耐药/不耐受CML-CP儿童组和新诊断CML-CP儿童组48个月PFS分别为78%和93%。此外，在入组的所有CML-CP儿童患者中未见因达沙替尼引起的胸膜或心包积液，肺水肿或肺动脉高压的不良反应。
结语
达沙替尼全新的分子结构带来五大优势，一线治疗CML可使患者更快获得更深的缓解，减少疾病进展；二线治疗CML可全面克服伊马替尼耐药问题；儿童患者接受达沙替尼疗效佳且耐受性好，相比于成人胸腔积液、肺动脉高压等发生率更低。与此同时，ESMO指南提出：与伊马替尼相比，达沙替尼等2代TKI治疗获得DMR从而选择停药的机会更高；对希望怀孕的年轻女性患者和预期生存期较长的患者可能尤其重要。与另一个2代TKI尼洛替尼相比，达沙替尼具有一天一次口服依从性最好以及更适合伴有心血管疾病、糖脂代谢异常及肝肾功能不全的患者应用等优势。综上所述，达沙替尼治疗成人和儿童CML能够满足临床需求，造福患者。
参考文献
1. NCCN Guidelines Insights: Chronic Myeloid Leukemia, Version 2.2020.
2. Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016, 34(20): 2333-2340.
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