在人类与癌症的漫长斗争史上，第一个有“精准治疗药物”的癌症是什么呢？ 答案是：淋巴瘤。从1997年利妥昔单抗在美国获批至今，淋巴瘤的精准治疗不知不觉已走过了25年，被新药和新疗法惠及的患者不计其数。 但精准治疗与淋巴瘤之间的故事还在继续，因为仍然有许多难题需要破解，比如一线治疗要突破经典方案R-CHOP、延长缓解时间，复发/难治性（R/R）患者亟需更有效和安全的后线治疗选择。 能够突破当前疗效瓶颈，为患者带来更大获益的，或许就是抗体偶联药物（ADC）中的新星——靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola）。 ADC类药物能够得到“魔法子弹”的外号，是因为化疗药物能借助单抗载体实现精准投递，从而比传统化疗更加高效安全。而CD79b这个靶点的特殊之处，则让Pola靶向杀伤淋巴瘤细胞时，也有着不同寻常的优势。 “魔法子弹”这个外号，很适合抗体偶联药物 在非霍奇金淋巴瘤中最多见、也最知名的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中，初出茅庐的Pola就表现出极佳的疗效，突破经典方案的疗效瓶颈、让患者的生存率连翻三倍。靶向CD79b+ADC药物+优秀设计，就是成功的方程式。 “我们做了很多，但做得还不够” 作为精准治疗药物的“开山鼻祖”，靶向CD20的原研利妥昔单抗，为DLBCL诊疗带来的改变是革命性的：由利妥昔单抗联合四种化疗药物组成的R-CHOP方案，用于一线治疗时能使50-60%的患者实现临床治愈[1]。 这在恶性肿瘤的治疗中，已是非常亮眼的成就了。因此在国内外权威指南当中，均推荐DLBCL一线治疗首选R-CHOP方案，对高龄人群、左心功能不全等部分较特殊的患者，也可选择含利妥昔单抗的其它免疫化疗方案。 NCCN指南对DLBCL一线治疗的最新推荐 但50-60%的治愈率数据，也同时反映了DLBCL治疗当前的困局。首先，有10-15%的患者属于R-CHOP方案难治性，当前预后不理想，大型回顾性研究SCHOLAR-1的数据显示，这类患者的中位总生存期（OS）仅为6.3个月[2]。 R-CHOP方案一线治疗DLBCL的现状 （图片来源：Hematology 2014） 另外还有20-30%的DLBCL患者，在R-CHOP方案初治应答良好后出现复发。从SCHOLAR-1研究数据来看，即使接受造血干细胞移植，难治性患者移植后的中位OS也只有14.6个月，复发性患者也有约50%会在移植后的5年内再度复发[3]。 要想进一步提升DLBCL患者的整体预后，科学家和临床工作者就必须破解一线治疗和复发/难治性患者两方面的难题，这就需要研发更精准、更高效的治疗药物。 更加精准的免疫化疗，如何才能实现？ 1）慧眼独具选靶标 在癌症精准治疗时代，解题往往从寻找理想的治疗靶点开始，战场上呼叫炮火杀伤，首先得摸准敌人的坐标。利妥昔单抗能够对DLBCL等多种B细胞淋巴瘤起效，就在于它靶向了B细胞表面普遍存在的CD20，从而介导对淋巴瘤细胞的杀伤[4]。 淋巴瘤精准治疗的“后浪”们，包括大名鼎鼎的CAR-T疗法，同样选择B细胞表面的特异性抗原作为治疗靶点。然而B细胞表面的特异性抗原纷繁多样，到底该选择哪个靶点，作为ADC等新型疗法的靶标呢？ 本世纪初的多项研究，发掘了CD79作为治疗靶点的价值：CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达[5]。 从这个角度来说，CD79与CD20确实有一些相似之处，但Pola的临床前研究却显示，抗体与CD79结合后，会触发癌细胞对抗体的快速内吞，这就为ADC类药物的设计和起效提供了机遇，意味着“魔法子弹”找到了一个非常理想的攻击坐标。 如果把结合CD79的裸抗体，换成通过连接子搭载细胞毒性药物的ADC，那么ADC的“弹头”——细胞毒性药物就能借助内吞途径顺利进入癌细胞内[5-6]，这也是ADC类药物的基本作用机制——以单抗作为载体，让化疗更加精准。 靶向CD79b的ADC被内吞，杀伤癌细胞的过程 （图片来源：Genentech） 而且CD79的内吞效应，还让靶向它的ADC类药物，在连接体的选择上独具优势。选择用来挂载“弹头”的连接体，同样是“魔法子弹”设计中很有讲究的。 2）释放弹头稳准狠 一般情况下，ADC类药物的连接体既需要一定的稳定性，不让细胞毒性药物在血液循环中过早“下车”，又需要确保它们进入癌细胞后，能被顺利释放并起效，因此要在这两个方面达成平衡。 而ADC在结合CD79后被快速内吞，意味着药物设计时可以选用在血液循环中更稳定、毒性更小的连接体。这种连接体只会被细胞内的溶酶体裂解，从而确保单抗搭载的细胞毒性药物“弹头”，在靶细胞内才被释放[5]。 选择恰当的连接体，是让更多药物被精准投递进癌细胞，实现ADC类药物“更精准的化疗”的关键，而且在提升治疗效果的同时，还能减少细胞毒性药物过早释放、“旁观者效应”（Bystander effect） 等因素导致的安全性问题。 基于上述考虑，Pola的连接子选用了MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。经过临床前研究的验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效[5]。 Pola整体的作用机制 （图片来源：Genentech） 设计一颗精准打击癌细胞的“魔法子弹”，着实不是一件容易的事。被科学家精心打磨而成的Pola，在临床研究中表现也的确不负众望。 全线出击，点燃DLBCL治疗的最新烈火 此前提到了DLBCL一线和后线同时面临着困局，而Pola在DLBCL中的临床探索，也已经在两条战线上同时出击，成果丰硕。 1）一线治疗，超越经典，改变20年来的认知 一线治疗POLARIX研究的成功，无疑是Pola里程碑式的“高光时刻”：2021年的美国血液学会（ASH）年会，把第一号“突破性摘要”（Late Breaking Abstract，LBA）的位置给了它，研究论文全文还同步登上了《新英格兰医学杂志》。 一般临床研究可得不到这样的待遇，因为在POLARIX这项III期研究中，Pola成功超越了一代经典——R-CHOP方案。自从GELA-LNH 98.5研究树立R-CHOP方案的地位以来，最近二十年的DLBCL治疗中，还没有方案能超越R-CHOP这个标杆。 Pola治疗组在研究中采用的Pola-R-CHP方案，是将R-CHOP方案中的微管蛋白抑制剂长春新碱（“O”）替换掉，因为Pola搭载的细胞毒性药物MMAE与其作用机制类似，这样替换可以既实现精准治疗，又避免毒性叠加。 一图汇总POLARIX研究概况 （图片来源：NEJM） 但正如主持研究的基因泰克公司专家所说，很多人其实并不看好Pola-R-CHP方案，毕竟此前的PHOENIX、REMoDL、ROBUST等一系列临床研究中，在R-CHOP方案基础上继续改进，即R-CHOP+X的治疗模式，都没能超越R-CHOP方案的疗效。 在巨人的肩膀上更进一步，谈何容易呢？然而POLARIX研究就做到了：中位随访28.2个月时的数据显示，Pola-R-CHP组患者的2年无进展生存（PFS）率为76.7%，显著优于R-CHOP组的70.2%，患者疾病进展、复发或死亡风险相对下降了27%[7]。 虽然由于随访时间仍较短，两组患者的总生存（OS）率还未拉开差距，但从既往经验来看，DLBCL患者开始一线免疫化疗后的24个月内未出现疾病进展（即PFS24），就很有希望实现临床治愈和长期生存[8]。 未发生POD24与DLBCL患者长期生存的关系 （图片来源：Annals of Oncology） 安全性数据则显示，以Pola替换长春新碱也未导致不良事件的显著增加，两组患者绝大多数不良事件及3-4级不良事件发生率均整体相似，且Pola-R-CHP组因不良事件停药和减量的患者更少，这反映出了ADC类药物在安全性上的提升。 POLARIX研究不良事件发生率情况 （图片来源：NEJM） 成为20年来首个突破R-CHOP疗效瓶颈的治疗新方案，带来更高的治愈希望和良好的安全性，Pola确确实实做到了“更精准的免疫化疗”。 2）应对复发/难治，改善生存+提升缓解，Pola“全都要” 在治疗R/R DLBCL患者方面，Pola也联合各种现有方案和在研新药开展了多项临床研究，其中联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）的临床II期GO29365研究，率先在2018年交上了出色的答卷。 与仅使用BR方案治疗相比，加用Pola使患者的中位OS翻了近3倍，死亡风险相对下降58%（12.4个月 vs. 4.7个月，HR=0.42），且治疗组患者的中位PFS（9.5个月 vs. 3.7个月，HR=0.36）和最佳完全缓解率（57.5% vs 20%）同样出色[9]。 基于上述疗效数据，Pola-BR方案相继获得FDA的孤儿药、突破性疗法资格认定，并在2019年获得FDA加速审批上市，且该方案在国内外多项真实世界研究中，同样展现出显著的疗效提升[10-11]。 此外，GO29365研究后续继续扩大队列，分析总计152例接受Pola-BR方案治疗的患者数据显示，不论治疗线数和是否为难治性疾病，Pola-BR方案的完全缓解率都非常出色，尤其是从二线治疗就开始使用Pola-BR方案，以及疾病为复发性的患者[12]。 Pola治疗R/R患者时极高的CR率 （图片来源：Blood Advances，经汉化和部分调整） Pola用于一线治疗和后线治疗当前取得的成功，或许还只是个开始。随着越来越多的临床研究和长期随访数据涌现，Pola还有望继续改写DLBCL的治疗格局，让“魔法子弹”飞一会儿？相信它肯定能飞得更高更远。 参考文献： 1.Coiffier B, Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure—what to do?[J]. Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book, 2016, 2016(1): 366-378. 2.Crump M, Neelapu S S, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study[J]. Blood, 2017, 130(16): 1800-1808. 3.Tun A M, Maliske S, Wang Y, et al. Progression-free survival at 24 months as a landmark after autologous stem cell transplant in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 7522. 4.Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance[J]. Oncogene, 2003, 22(47): 7359-7368. 5.Polson A G, Yu S F, Elkins K, et al. Antibody-drug conjugates targeted to CD79 for the treatment of non-Hodgkin lymphoma[J]. Blood, 2007, 110(2): 616-623. 6.Burke J M, Morschhauser F, Andorsky D, et al. Antibody–drug conjugates for previously treated aggressive lymphomas: focus on polatuzumab vedotin[J]. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2020, 13(10): 1073-1083. 7.Tilly H, Morschhauser F, Sehn L H, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(4): 351-363. 8.Maurer M J, Habermann T M, Shi Q, et al. Progression-free survival at 24 months (PFS24) and subsequent outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) enrolled on randomized clinical trials[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(8): 1822-1827. 9.Sehn L H, Herrera A F, Flowers C R, et al. Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(2): 155-165. 10.吴剑秋, 刘艳艳, 李菲, 等. Polatuzumab vedotin联合方案治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的有效性及安全性研究[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(25): 1985-1990. 11.Segman Y, Ribakovsky E, Avigdor A, et al. Outcome of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients treated with polatuzumab vedotin-based therapy: real-life experience[J]. Leukemia & Lymphoma, 2021, 62(1): 118-124. 12.Sehn L H, Hertzberg M, Opat S, et al. Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab in relapsed/refractory DLBCL: survival update and new extension cohort data[J]. Blood Advances, 2022, 6(2): 533-543.
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