雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌治疗的基石，主要治疗药物有缓释植入剂和微球[1]。戈舍瑞林由于上市时微球专利保护而选择了植入剂型，但植入剂型存在注射相关不良反应、血药浓度波动等相关问题，需要通过微球制剂改善。 当前，中国微球通过多年沉淀成功打破海外垄断多年的技术壁垒，形成在研发策略、创新体系、工艺设备和工艺系统的设计开发、商业化生产、临床试验质量管理以及全球专利保护上的卓越能力和优势积淀，在微球技术上达到国际领先水平。 专家简历 苟 欣 教授 重庆医科大学附属第一医院 重庆医科大学附属第一医院泌尿外科主任 主任医师 教授 博士生导师 中华医学会泌尿外科专委会常委 中华医学会泌尿外科专委会肿瘤学组秘书长 中国医师协会泌尿外科分会委员 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常务委员 重庆抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员 重庆市医学会泌尿外科专委会前任主任委员 海峡两岸泌尿外科专委会副主委 背景 前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球发病率排名第三，仅次于乳腺癌和肺癌[2]。在我国，前列腺癌的发病率也已呈现上升趋势，2020年中国前列腺癌发病率约15.6/10万人[3]，预估至2024年总患者数不少于66万。 由于前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，ADT治疗可用于从局限和局部进展期、生化复发、非转移去势抵抗至转移期所有的疾病阶段。目前ADT治疗药物主要为缓释植入剂和微球，包括戈舍瑞林缓释植入剂、亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球等，其中戈舍瑞林缓释植入剂应用最多。2023年6月30日，戈舍瑞林微球（百拓维®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者，通过全新微球技术解决了植入剂在注射方式和血药稳定性方面存在的问题，打破了进口戈舍瑞林植入剂20多年来的垄断地位，也突破了20多年“卡脖子”的微球技术难题，具有保证公众用药安全的战略意义。特别值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2类改良型新药”的身份注册获批，此类药物是指含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统)、新处方工艺、新给药途径，且应“具有明显临床优势”，即显著提高疗效或保持疗效的同时，显著降低不良反应或相关风险，或显著提高用药依从性。 突破微球技术难题，打破外企垄断地位 微球（microsphere）是一种特殊的高端制剂，药物溶解或分散于粒径在微米级别 (1~250μm)的球体，进入人体后可实现长效缓释和靶向的作用。微球制剂较普通制剂有更好疗效和更小的不良反应，临床优势明显，是药物长效释放的重要制剂方式[4-6]。 作为中国创新药企的代表，绿叶制药通过多年积累，在研发策略、创新体系、工艺设备、商业化生产、质量管理、临床试验以及全球专利保护等方面形成一整套微球技术开发体系，并达到国际领先水平。绿叶制药戈舍瑞林微球的获批上市，意味着已独占国内市场20多年的进口同类产品迎来了一位更具临床优势的对手。 由于微球主要为粒径1~250μm的球体，戈舍瑞林微球相较于条索状的戈舍瑞林植入剂，解决了其16G针头注射难度大、疼痛程度高、易造成出血和包块等不良反应、降解后期崩塌导致血药浓度波动等问题，可以实现细针（21G针头）通过皮下或肌注给药，其注射针头仅为0.8mm，减轻患者治疗时的疼痛感，改善对传统“粗针头”的恐惧，提高患者的依从性。而依从性的提高对于需要长期治疗的患者来说十分关键，可能直接影响治疗效果。 图1：戈舍瑞林植入剂和戈舍瑞林微球载体材料及注射针头对比 全球创新技术，保障更稳定的血药浓度 微球制剂配方种类多、配方比例多，制备方法多，包括乳化挥发法（亮丙瑞林微球）、相分离法（曲普瑞林微球）和喷雾干燥法（溴隐亭微球）等，选择适合目标药物的微球配方、生产工艺，保证药物制剂的有效性、安全性、多批次稳定性，是微球制剂的核心[7-9]。 采用乳化挥发法工艺制备的醋酸亮丙瑞林微球，由于需要在制备过程中先将药物水溶液加入到有机溶剂（二氯甲烷）和聚合物（PLA）形成的油相溶液中，经过乳化形成油包水初乳（W1/O），再将初乳加入到含乳化剂的外水相中，通过搅拌形成W1/O/W2型复乳，再在复乳中加入大量水，使二氯甲烷扩散至水中并挥发，最终才能得到固化微球，因此具有载药量、包封率低、突释效应严重等问题[10]。 绿叶制药的注射用微球车间从关键辅料到制剂均实现国内自主研发定制设备，最大程度实现生产工艺全过程自动化控制，保证微球生产工艺稳定，已通过美国和欧盟GMP的认证，属于国家“十二五”科技重大专项，逐步打破跨国药企的技术垄断。 戈舍瑞林微球作为首例使用“二代微球技术”的上市药物，采用水包油包固（S/O/W）的乳化挥发法更新工艺，实现药物高包封率，改善药物的释放行为，同时克服工艺放大的困难，确保批次间的稳定性，来保证其良好的临床治疗效果。戈舍瑞林微球多批次产品体外释放曲线[11]证明了其更高的产品稳定性，保证了体内微球血药浓度的稳定性，是全国第一项使用此工艺的上市药物。 图2： 9批次戈舍瑞林微球多批次产品体外释效曲线 图3：戈舍瑞林微球制备工艺 Ⅰ期临床研究显示戈舍瑞林微球比戈舍瑞林植入剂释放更平稳，血药浓度波动更小 此前的一项微球制剂与戈舍瑞林皮下植入剂头对头Ⅰ期临床研究显示：戈舍瑞林微球在整个治疗周期内药物均缓慢从储库中释放，比植入剂型释放更平稳，血药浓度波动更小(图4)。 图4：戈舍瑞林微球和戈舍瑞林植入剂血药浓度对比（未发表） Ⅲ期临床研究结果安全有效，患者注射体验更佳 此前的一项微球制剂与皮下植入剂Ⅰ期临床研究显示：戈舍瑞林微球在整个治疗周期内药物均缓慢从储库中释放，比植入剂型释放更平稳，血药浓度波动更小。而且整体发生不良事件的概率更低，临床的用药风险更小[12]。 今年发布的Ⅲ期临床研究[13]在经比卡鲁胺片预处理（50mg，QD）的适合内分泌治疗的前列腺癌患者中进一步评估了戈舍瑞林微球对比与皮下植入剂的疗效及安全性。结果显示，首次给药后第29天，戈舍瑞林微球组和戈舍瑞林植入剂组血清睾酮（TES）≤50ng/dL（1.735nmol/L）患者比例分别为99.3%和100.0%，两组率差仅-0.7%（95%Cl：-3.9%，2.0%）；第29-85天，两组维持血清TES≤50ng/dL（1.735nmol/L）的患者比例分别为99.3%和97.8%，两组累积概率的率差仅为1.5%（95%Cl：-1.3%，4.4%），主要疗效指标率差的95%置信区间下限均不低于-10%，达到了非劣效标准。 在安全性方面，两组治疗相关不良事件（TEAE）、与试验用品相关的TEAE、3级及以上的TEAE、与试验用药品相关的3级及以上的TEAE、SAE发生率总体接近，且戈舍瑞林微球注射部位不良反应发生率为0，注射部位疼痛严重程度较戈舍瑞林植入剂组更低。 这项Ⅲ期临床研究结果再次表明，戈舍瑞林微球不仅能够充分发挥药效，还能减少整体发生不良事件的概率，降低注射部位疼痛严重程度，从而提高患者依从性，为患者争取更多临床获益。戈舍瑞林微球改变了前列腺癌皮下植入的传统用法，打破了当前前列腺癌治疗格局，带来了全新的治疗选择。 小结 戈舍瑞林微球（百拓维®）是基于创新微球技术平台自主开发的创新制剂，从关键辅料到制剂均为国内自主研发，有助于提升药物可及性，降低患者医疗费用，打破技术垄断。 Ⅰ期药代动力学研究结果表明，戈舍瑞林微球在整个治疗周期内药物均缓慢从储库中释放，较戈舍瑞林植入剂释放更平稳，血药浓度波动更小，且批次均一性高，产品质量稳定性高. Ⅲ期临床数据表明，戈舍瑞林微球在保证疗效与戈舍瑞林植入剂相当的前提下，可保证更稳定的血药浓度，减少注射部位不良反应的发生，提高患者的用药感受，更有利于药物发挥治疗作用，具有临床安全性高的优势，为患者带了更多选择和收益。 参考文献 [1] 王睿晗,周若凡,唐晓雨等.雄激素剥夺治疗联合新型抗雄激素药物治疗转移性激素敏感性前列腺癌疗效与安全性的系统评价[J].现代泌尿外科杂志,2021,26(11):950-958+965. [2] 国家卫生健康委员会. 前列腺癌诊疗指南（2022 年版）. [3] 前列腺癌筛查中国专家共识(2021年版)[J]. 中国癌症杂志,2021,31(05):435-440. [4] 郭宁子,辛中帅,杨化新.微球制剂质量控制研究进展[J].中国新药杂志,2015,24(18):2115-2121. [5] 徐明新,陶颖,陈园园等.长效缓释微球制剂生产技术的发展现状[J].现代生物医学进展,2017,17(19):3772-3775. [6] 梅兴国,黄似焕,白承之.注射用缓释微球的国内外发展现状[J].中国药物评价,2014,31(01):27-28. [7] 李想,孙考祥,李又欣.长效微球制剂产业化研究进展[J].中国药学杂志,2019,54(21):1729-1733. [8] Wan F, Yang M. Design of PLGA-based depot delivery systems for biopharmaceuticals prepared by spray drying. Int J Pharm. 2016 Feb 10;498(1-2):82-95. [9] Qi F, et al. Mechanistic studies for monodisperse exenatide-loaded PLGA microspheres prepared by different methods based on SPG membrane emulsification. Acta Biomater. 2014 Oct;10(10):4247-56. [10] Jain RA. The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices. Biomaterials. 2000 Dec;21(23):2475-90. [11] 孙悦,唐素芳,王卫等.注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球质量回顾与分析[J].药物分析杂志,2020,40(06):964-970. [12] http://www.chinadrugtrials.org.cn/ Chin Med J (Engl) 2023 Apr 3. [13] Chin Med J (Engl) 2023 Apr 3.
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