乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内其发病率排名第一，病死率居第二，严重危害女性的生命健康。乳腺癌最常规的治疗方法包括手术、放射治疗、化疗、内分泌治疗等。其中放射治疗在乳腺癌的治疗中占有很重要的地位，约70%的乳腺癌患者在治疗的全过程中需要接受放射治疗。医学界也在不断探索让放疗效果更好的方法。 半分钟读全文 研究表明褪黑素受体表达的乳腺癌可能有更好的预后； 褪黑素可抑制乳腺癌细胞增殖，介导乳腺癌细胞凋亡； 褪黑素联合放疗可能提高乳腺癌细胞放射敏感性，对正常组织和危及器官有放射防护作用； 褪黑素与放疗结合有待进一步研究。 放射治疗是很重要的乳腺癌治疗手段。从1994年到2012年，乳腺癌5年相对生存率提高了9.3%，反映了过去20年来乳腺癌治疗的进步。然而，放射治疗最主要的挑战是在获得局部控制并且提高总生存期（OS）的同时，减少对健康组织和危及器官（OAR）的剂量。在这个方面，有一些研究发现，褪黑素也许能提高乳腺癌细胞的放射敏感度，同时保护正常组织，减少伤害。 褪黑素是一种内源性激素，即N-乙酰基-5-甲氧基色胺，主要在松果体内合成，在人体重要的生理和病理过程中发挥作用，还能调节肿瘤细胞的生长。褪黑素有很多种生物活性，最常见的是其作为昼夜节律（circadian rhythms）调节剂的时相性功能（chronobiotic action）。褪黑素还具有选择性中和雌激素对乳房的作用以及阻止雄激素局部生物合成雌激素的能力。早在1978年，Cohen等人就在实验室发现褪黑素水平的降低与雌激素水平提高密切相关，我们知道，雌激素水平升高促进了乳腺癌的发展。所以，这种激素在大约80%的乳腺癌中具有潜在的治疗获益，比如雌激素受体（ER）阳性肿瘤。 褪黑素的诸多抗癌作用主要通过两种膜相关G蛋白偶联受体MT1和MT2来实现。研究表明乳腺癌组织中褪黑素受体阳性表达率明显高于癌旁乳腺组织，且与雌激素受体的表达呈负相关。有实验证实褪黑素对ER阳性的人乳腺癌细胞系MCF-7细胞有抗肿瘤作用，机制是褪黑素激活MT1受体来实现和多种G蛋白的偶联。 MT1已被证明在从Luminal A型到TNBC的肿瘤组织中均有表达，而且MT1的表达相比于MT1阴性有更好的预后。一项167例三阴性乳腺癌（TNBC）的研究结果显示：MT1阴性的患者发病率明显高于阳性患者（48% vs 11%）；在TNBC患者中，MT1阳性的病例在诊断时往往分期较早、肿瘤体积较小，而MT1阴性则与高风险的疾病进展、较短的无进展生存期和疾病死亡呈显著相关性。 雌激素通过引起氧化损伤、上调端粒酶活性等促进乳腺癌的进展，此外雌激素受体的磷酸化可以通过多种基因导致癌症的发生。有研究表明，松果体切除或者褪黑素水平较低的动物更容易发生乳腺癌，而褪黑素治疗的动物血清雌二醇水平和雌激素受体表达均降低。 褪黑素的抑癌作用似乎主要与褪黑素影响雌激素信号通路有关，这也可能为乳腺癌治疗提供了新的靶点。褪黑素的另一作用是抑制雄激素转化为雌激素过程中最主要的酶之一——芳香化酶的表达和活性，从而抑制雌激素的合成。 临床资料以及动物研究表明：褪黑素减少了实验诱导的癌症发病率，且通过多种机制对乳腺癌细胞发挥抗细胞增殖作用和细胞毒凋亡作用，显著抑制人乳腺癌细胞的生长。更深入的实验室研究发现，褪黑素的抗增殖作用与MT1受体的激活密切相关。 褪黑素介导的乳腺癌细胞凋亡可分为细胞抑制和细胞毒作用。生理和药理浓度褪黑素均可抑制乳腺癌的增殖，使用药理浓度的褪黑素对乳腺癌细胞有细胞毒作用。Proietti等发现在适宜浓度下，褪黑素可以触发早期和晚期两种不同的细胞凋亡过程。 褪黑素可能与放射防护和放射致敏特性有关联。作为一种没有毒性的抗氧化剂，褪黑素可以抵抗与放疗相关的广泛性氧化损伤。褪黑素的抗氧化特性在1991年首次被lanas等报道。之后，大量的研究发现褪黑素可以保护正常组织和危及器官免受离子辐射的影响。研究反复强调了其抗氧化、清除自由基和对抗DNA损伤的概念。可见褪黑素具有减少放疗引起的不良反应并提高乳腺癌患者生活质量（QOL）的潜力。 褪黑素一个主要的优势是通过引起细胞增殖减少，诱导细胞周期停滞，下调参与双链断裂（DSB）DNA修复的蛋白质，以及提高P53/ target=_blank class=infotextkey>P53 mRNA的表达来提高人乳腺癌细胞对离子辐射敏感性的能力。放射致敏能力可以减少实现局部肿瘤控制的必要剂量，因此可能提高治疗窗（therapeutic window）（作者注：产生治疗效应的药物浓度范围）。 褪黑素不同剂量联合放疗的反应已经在很多研究中进行了评估，褪黑素的生理浓度通常表现为最佳，药理浓度也显示出对改善治疗结果有益。研究发现，通过以下路径可以潜在改善乳腺癌细胞的放射敏感性：雌激素的调节，细胞增殖的抑制或者DNA修复的调节和细胞周期阻滞。 Alonso-Gonza?lez等检查了参与雌激素生物合成和双链DNA断裂修复的蛋白质，以测定褪黑素是否可以增强MCF-7细胞的放射敏感性。研究使用了褪黑素的生理浓度（1nM）和药理浓度（1mM和10μM）在放疗一周前预处理MCF-7细胞（基于4、8、12Gy剂量）。单独使用放疗引起细胞增殖明显地剂量依赖性下降。在加入褪黑素治疗后发现细胞增殖进一步下降。在这种情况下，在放疗后第3天和第6天进行褪黑素臂测量如下：0Gy为100%，4Gy为74%和53%，8Gy为64%和26%，12Gy为61%和20%。具体而言，与单独放疗相比，最佳浓度1nM的褪黑素可以更有效抑制细胞增殖。放疗（8Gy）导致细胞存活分数降低84%，有趣的是，褪黑素+放疗可以导致细胞存活分数进一步下降50%。浓度1mM的褪黑素显示对增强细胞毒性最为有效。这个发现与Hill等人2015年发表的一项研究一致，说明药理浓度可提供最大的细胞毒性。这些数据表明需要明确褪黑素联合放疗降低细胞增殖的最佳剂量，这是未来研究的重要考虑因素。 与单独的放疗相比，褪黑素联合放疗更有效产生细胞抑制作用，降低了细胞增殖。在这个研究领域中，抑制细胞增殖的可能与MT1受体，ERα转录乳腺癌细胞的抑制，P53的诱导，细胞周期阻滞和芳香化酶抑制有关。另外，褪黑素可以抑制MCF-7细胞中雄激素和具有生物活性的雌激素的合成和转化。褪黑素对MCF-7细胞的抑制增殖作用可能使局部肿瘤进展减少。 褪黑素对MCF-7细胞有促凋亡作用。乳腺癌中的细胞凋亡被证明是由MDM2和p53介导。褪黑素1nM会降低MDM2表达，进而上调p53表达，促进p53介导的凋亡。此外，已发现MCF-7细胞中三氧化二砷（ATO）和褪黑素的组合可促使细胞凋亡、p53表达和细胞毒性协同增效，这可能会为将来提供有趣的研究领域。如果褪黑素被证明仅对肿瘤细胞具有放射增敏特性，则有可能减少总的放射剂量，从而给予一系列与患者相关的益处，包括减少放射引起的不良反应和降低继发性恶性肿瘤的发生率。 目前，有关褪黑素与放疗联合治疗的文献十分缺乏。大多数已发表的研究都是在细胞系中进行，将这一领域的研究转化为人体试验非常重要。就放疗而言，在体外研究中缺乏剂量和分割，无法模仿临床乳腺癌治疗的方案。 与放疗有关的急性和迟发不良反应限制了其治疗效果。乳腺癌放疗的急性不良反应包括乳房疼痛/水肿，疲劳和放射性皮炎，而迟发不良反应包括疲劳，肺纤维化，放射性肺炎，心脏疾病，皮肤改变和继发放射诱发的恶性肿瘤。这些不良反应的发生会阻碍治疗的成功，因为这些不良反应会对患者的QOL和心理社会健康产生负面影响。 褪黑素与放疗联合治疗可减少一些不良反应。在放疗之前用褪黑素预处理可减少放疗引起的不良反应，Ben-David等强发现乳腺癌患者放射性皮炎的发生率和严重程度均降低；在啮齿动物模型中观察到放射导致的心脏疾病的发生率和严重程度降低。在另一个啮齿动物研究中，发现肺损伤有所减轻，同时还发现褪黑素可以保护造血系统。 大量研究报告了褪黑素抗氧化和清除自由基的特性，可以保护正常组织和危及器官避免放射损伤。这两大特性还能协同发挥作用，最大限度地避免放疗导致细胞损伤。 由于该研究领域的大多数已发表文章都是在一系列不同的细胞和动物模型中进行的，因此要完全明白褪黑素与正常细胞放射防护之间的联系，从而改善乳腺癌放疗的治疗窗，是一项挑战。至关重要的是，需要进一步的研究来试验褪黑素+放疗的联合治疗，因为这种治疗可能会对肿瘤细胞和正常细胞都产生放射防护作用，从而减少肿瘤细胞的杀伤并可能引起肿瘤保护。已用其他抗氧化剂（氨磷汀，己酮可可碱，维生素E和α-生育酚）检查了该理论，研究发现这些抗氧化剂结果使两年总生存率下降。尽管在某些情况下这些抗氧化剂降低了不良反应的发生率，但临床肿瘤学的首要目标是提高整体生存率。也有报道称，褪黑素可改善多形性胶质母细胞瘤患者的总生存率，提示褪黑素可能不会对总生存率产生负面影响。 褪黑素与放疗结合的最佳剂量和浓度目前尚不清楚，褪黑素给药和放疗之间的时间间隔也有待进一步研究。 洋葱总结 乳腺癌发病率日益增长，综合治疗使患者生存期明显延长，但同时也带来了一些问题，不良反应不耐受、耐药后如何治疗等等。提高肿瘤细胞的放射敏感性和正常细胞的放射防护，可以降低放疗引起的不良反应发生率和严重程度，改善QOL，给患者带来一系列特异性的获益。从文献中我们可以明显看出，褪黑素对乳腺癌患者的潜在益处正在逐步实现。这项研究的进一步发展可以支持：褪黑素可以作为有用的治疗药物，与现有的治疗方法相结合，比如放疗。虽然已经进行了研究阐明褪黑素在体外和体内模型中对细胞辐射反应的影响，但褪黑素+放疗联合治疗乳腺癌的研究仍然很少。褪黑素+放疗在患者中的作用尚未得到充分研究。因此褪黑素在乳腺癌治疗中的强大治疗潜力值得进一步研究。 参考文献 [1]JIANG Zhou, MA Fang. 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褪黑素与乳腺癌发生发展
1、乳腺癌中的褪黑素受体
2、褪黑素抑制雌激素合成
3、褪黑素抑制乳腺癌细胞增殖
4、褪黑素介导乳腺癌细胞凋亡
褪黑素与乳腺癌放射治疗
1、褪黑素对乳腺癌细胞放射敏感性的影响
2、褪黑素对正常乳腺组织和危及器官的放射防护特性
