一、同样是磨玻璃结节，为什么结局差这么多
随着CT筛查的广泛开展，越来越多的肺部结节被发现，其中一小部分会逐渐发展成肺癌。现有的循证医学证据提示，早期肺腺癌的发展可能是一个逐步演进的过程：从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌（IA）。
肺腺癌是最常见的非小细胞肺癌类型，也是早期肺癌中最常表现为磨玻璃结节的病理亚型。但实际情况并非如此整齐。并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。最直观的现象就是：同样是磨玻璃结节，有的可以长期稳定，有的却会在较短时期内长大、实变，甚至表现出很强的侵袭性。
这些结节背后到底有什么在起作用？目前研究给出的重要线索之一，是基因。
二、研究一：增大的肺结节，绝大多数合并驱动基因异常
2015年，《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）刊载了一项研究。研究者筛选2012年至2014年间接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者，最终从96个研究对象中得到104个肺部毛玻璃结节，包括3个非典型腺瘤样增生（AAH）、19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。
基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中有78个合并各式驱动基因异常激活，包括67个EGFR突变、4个KRAS突变、3个ALK突变以及4个HER2突变；另有26个未检出驱动基因激活。
研究者首先分析了驱动基因与病理亚型的关系：无驱动基因激活的肺结节，更多表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌。AAH+AIS 在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。
而在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）出现在EGFR突变群体中，占57/68，即83.8%。
随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系。在入组对象中，有71枚肺结节在术前接受了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚保持稳定。出现增长的肺结节基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切：30枚增长的结节中有29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变的有27枚，占比90%。
三、研究二：EGFR突变让结节长势更猛
沿着这个思路，2018年发表在《胸部疾病杂志》（JTD）上的另一项研究，进一步探讨了EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析，所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前、术前1周内以及术后3个月后。
最终纳入156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，81名无EGFR突变。病理类型包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）以及100例浸润性腺癌（IA）。
分析显示，在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变的机率为12.8%；在微小浸润性腺癌群体中为10.0%；而在浸润性腺癌群体中升至28.8%。研究者通过比较术前两次CT的结节增长情况还发现，合并EGFR突变的患者，其肺结节增长势头更猛——无论是单测最大径，还是换算成体积，结果都是如此。
研究者进一步分析了EGFR扩增与毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：EGFR扩增在毛玻璃比例越低、或者结节越大的情况下更为多见。
四、关于肺腺癌发展的三大假说
2011年，知名肺癌期刊《肺癌》（Lung Cancer）曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图：从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌，并指出从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。
2018年，《转化肺癌研究》（Translational Lung Cancer Research）就此问题提出三大假说：假说一认为，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生这一癌前病变向浸润性腺癌转化的关键；假说二认为，非典型腺瘤样增生的恶性转化往往需要在EGFR驱动条件下才会发生；假说三认为，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的——第一阶段是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用，第二阶段是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要EGFR、KRAS以及TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53等驱动基因的进一步驱使。
截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性身上，假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭，或许并不成立。假说二和假说三究竟哪一个更接近真实情况，目前还无法定论。但从现有的循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌的发生发展中发挥着举足轻重的作用：既有2015年《肿瘤学年鉴》数据中90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，也有2018年《胸部疾病杂志》数据中合并EGFR突变的毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。
五、给患者的随访提醒
需要说明的是，上述研究样本量有限，结论主要来自单一中心的手术切除人群，旨在解释机制而非直接指导临床决策。发现磨玻璃结节后，既不必过度恐慌，也不能掉以轻心：关键在于按医生要求规律复查薄层CT等影像学检查，观察结节的形态、密度和大小变化；如果结节短期内增大、实性成分增多，应及时到专科就诊，由医生结合影像特征、随访变化和必要的基因检测结果综合判断，决定继续随访还是手术干预。
本文为相关专业综述整理，属于肺癌早筛阶段的科普答疑内容，不能替代诊疗意见。
