肺癌骨转移发生率大约为10%-15%，约46%的骨转移患者并发SREs（骨转移及骨相关事件）。肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期。若合并严重SREs，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短。小编根据《肺癌骨转移治疗专家共识（2019版）》[1]整理了相关要点，并补充了部分最新进展内容。
肺癌骨转移好发于脊柱和躯干骨近端。主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变（溶骨型、成骨型和混合型）。1/3患者骨转移为首发症状而无原发癌表现。
骨痛：最主要的症状，主要是因为肿瘤增大，分泌一些炎症介质及侵犯骨膜、神经、软组织等引起比较严重的疼痛症状。
当肺癌患者出现骨痛/骨折、脊髓或神经受压症状、碱性磷酸酶升高、高钙血症需要行骨转移相关检查。
优点：能够早期发现骨转移灶（特别是成骨性），灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊。
缺点：特异性较低，其他骨病变也可以出现核素浓聚进而出现假阳性。
缺点：价格贵。另外不同显影剂对不同病灶诊断意义不同（18F-FDG对溶骨和骨髓转移敏感，18F-NaF对成骨性转移敏感）
优点：对骨转移瘤有一定的特异性，其操作简单、费用低廉，仍是诊断骨转移的主要诊断工具。
缺点：灵敏度低，难以发现早期转移灶，常比ECT显示晚3-6个月。常作为补充评估手段。
优点：对全身骨显像检查阳性而 X 线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI 禁忌的患者较有价值，敏感性及特异常较高；能够精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块；增强 CT 有助于显示骨转移瘤的血供特点及病变与周围组织之间的关系。
缺点：对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，CT 诊断的敏感性较低。
优点：MRI有优于全身骨显像的敏感性，当怀疑骨转移，全身骨显像和 X 线平片仍不能确定时，可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别。
缺点：对四肢长骨、尤其是皮质骨转移作用有限。操作时间长。
病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为：如果肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏病灶，骨活检为非必须操作；如果肺癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，则应积极进行活检。
②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。aUT帝国网站管理系统
治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等 SREs。综合治疗方式包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。
推荐双膦酸盐和地诺单抗用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs 发生方面，患者均可从治疗中受益。肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH 或 ALP 增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。aUT帝国网站管理系统
肿瘤骨转移，唑来膦酸给药间隔或能大幅延长aUT帝国网站管理系统
第三代双磷酸盐药物（唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠）除能减轻症状，还能降低骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。aUT帝国网站管理系统
用药时间：研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为 9 个月-18 个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药 9 个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。
停药指征：用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。在应用唑来膦酸期间最好不要做口腔侵入性操作。
用法用量：常用剂量120 mg，皮下注射（上臂、大腿或腹部），每 4 周一次；适当予以钙和维生素D以预防低钙血症。
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从作用机制的角度讲，地舒单抗与双磷酸盐具有完全不同的靶点和作用方式，地舒单抗通过与RANKL结合，从而抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活，使破骨细胞前体分化受损，从而使破骨细胞的增殖和功能受损甚至凋亡。地舒单抗将破骨细胞的作用抑制在上游阶段，而双磷酸盐则是作用于成熟的破骨细胞，通过双磷酸盐的聚集导致破骨细胞功能受损，从而骨吸收被抑制。aUT帝国网站管理系统
从临床治疗的角度，地舒单抗也更胜一筹。在地舒单抗对比唑来磷酸的Ⅲ期注册临床244研究中[2]，共纳入1597名实体瘤患者，随机接受每月一次皮下注射地舒单抗120mg或静脉注射唑来磷酸4mg。研究结果表明，地舒单抗的骨并发症出现时间为21.4个月，唑来磷酸为15.4个月。与唑来磷酸相比，地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达6个月（HR=0.81，P=0.017），并显著降低首次及随后骨并发症风险15%。在肺癌亚组的观察中[3]，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗较唑来磷酸显著延长生存1.2个月，降低死亡风险20%。aUT帝国网站管理系统
OS：地舒单抗 vs 唑来膦酸aUT帝国网站管理系统
总的来讲，唑来磷酸和地舒单抗都是临床应用中比较广泛的治疗骨转移的药物，前者为化学制剂，后者为全人源化的抗体类药物，两者的作用机制不同，带来的临床获益也不同，临床中可根据患者的实际情况进行选择。
1）颌骨坏死：治疗前需要口腔评估、定期随访，做好自身的口腔护理。
2）低钙血症：定期检测电解质水平，定期复查心电图，（除了出现高钙血症的患者）每天至少补充钙（500 mg）和维生素D（400 IU）。
3）流感样症状：多发生于首次注射3 d内，可给予解热镇痛药物及激素等对症支持治疗（比如用药前使用地塞米松5mg或消炎痛栓50mg预处理）。
4）肾不良反应：用药前应进行肾功能评估，用药过程中定期监测肾功能，及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。地舒单抗不经肾脏代谢，当患者出现肾功能下降时，应充分排查其他原因，无需立即调整地舒单抗的使用剂量。
详见：骨改良药物安全性管理专家共识（2021）aUT帝国网站管理系统
放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。
a. pS评分<2分，全身病变稳定：较高剂量较长时间或对寡转移病灶采用SBRT技术，尽量提高局部控制率；
b. PS评分2分-3分，其他部位进展：较低剂量较短时间，姑息缓解疼痛为主。
a. 承重骨即使无症状亦可预防照射，减少骨不良事件发生；
b. 非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能，尽早局部放疗。
②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）；
3）体外放射治疗常用剂量及分割方法aUT帝国网站管理系统
①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10 Gy/次）；⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。aUT帝国网站管理系统
4）单次放射及多次放射的适应证aUT帝国网站管理系统
单次放射适用于：①非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。aUT帝国网站管理系统
多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。aUT帝国网站管理系统
放疗可常规联合双膦酸盐治疗，会增强骨转移灶对放疗的敏感性。aUT帝国网站管理系统
89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.5d（在正常骨中为14d），骨组织中射程约3mm，发射纯β射线，其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织，导致成骨修复活跃，骨组织代谢增高，89Sr会浓聚。
适应证：①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；②骨转移肿瘤患者伴骨痛；③白细胞≥3.5×10/L，血小板≥80×10/L。aUT帝国网站管理系统
禁忌证：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝肾功能障碍患者；③近期（6周内）进行过细胞毒素治疗患者。aUT帝国网站管理系统
常用剂量及方法：9Sr常用剂量为1.48 MBq/k-2.22 MBq/kg.成人一般为148MBq/次，3个月-6个月后可重复应用。给药方法：一次静脉缓慢注射给药（1min-2min）。aUT帝国网站管理系统
注意：该治疗发生骨髓抑制风险较高，且恢复较慢（约12周）。aUT帝国网站管理系统
负重长管状骨手术适应证：1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。
脊柱：1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。
骨盆：1）髋日即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。
1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压、或者高风险者。
对于下列因素应考虑非手术治疗：1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。
抗惊厥类药物 aUT帝国网站管理系统
用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。aUT帝国网站管理系统
三环类抗抑郁药 aUT帝国网站管理系统
用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠。aUT帝国网站管理系统
激素类药物 aUT帝国网站管理系统
对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果，常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。aUT帝国网站管理系统
参考文献aUT帝国网站管理系统
[1]北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会,中国胸外科肺癌联盟.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-207.aUT帝国网站管理系统
[2]Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of Denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014 Mar;22(3):679-87. doi: 10.1007/s00520-013-2022-1. [3]Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with Denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829. doi: 10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.aUT帝国网站管理系统
[4]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(6):622-628. DOI:10.3760/ cma.j.cn112152?20210413?00312.aUT帝国网站管理系统
地舒单抗作用机制
