近日，权威医学杂志《Lancet》子刊《The Lancet Gastroenterology and Hepatology》(2020影响因子:18.486)在线发表了中山大学附属第六医院邓艳红教授团队结直肠癌免疫治疗领域的最新研究成果——“新辅助特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）治疗错配修复蛋白缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）局部进展期结直肠癌的单中心、平行、非对照、随机、II期临床试验（PICC）”。该研究是全球首个报道采用抗PD-1单克隆抗体为基础，单药或者联合COX-2抑制剂，术前新辅助免疫治疗伴有dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者的前瞻性临床试验。研究结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）高达88%，特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率为65%。这一突破性成果填补了dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌新辅助抗PD-1单药免疫治疗领域的空白，并获特邀快速通道发表。借此机会，本平台特邀邓艳红教授就研究相关问题接受专访，并整理如下。 邓艳红教授：谢谢！我们都知道，结直肠癌是全球第二大癌症，而我国结直肠癌的发病率在持续上升，城市发病率已经跃居第二位。我们团队一直致力于结直肠癌药物治疗精准化的研究。其实，PICC研究的开展是基于两个个案的突出疗效。2015年ASCO的会议后，大家都知道MSI-H型结直肠癌由于具有独特的发病特征及微环境特征，因此对以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂特别敏感，而且有可能越早用越敏感。我们中心是全国最早进行MSI-H检测的机构，2018年时一位林奇综合征的患者第二肿瘤发生在上段直肠，由于年轻以及生育力保存的需求，患者拒绝放化疗。在充分知情同意后，我们给予了PD-1抗体治疗，患者最后手术结果显示为pCR。之后其母亲也被诊断为直肠癌，使用PD-1抗体后同样获得了临床完全缓解（cCR）。2019年这两个个案的分析发表在《Oncolimmnunology》上，这一结果也被美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌指南（2021.V2）引用。基于以上两个患者的突出疗效，我们在2019年就开始开展了这项探索PD-1抗体单药或联合塞来昔布在局部晚期结直肠癌新辅助治疗中疗效的PICC研究。 邓艳红教授：基于两点我们聚焦在这个题目：首先，我们团队在结直肠癌新辅助领域开展了系列研究，从2010年开始探索单纯化疗部分替代放化疗的FOWARC研究，到三药新辅助治疗直肠癌的FOTUNE研究均被NCCN指南引用。随着药物治疗精准化的发展，分子分型指导下的治疗选择势在必行，如何进一步增加新辅助治疗的疗效，为手术创造更多的机会也是我们团队一直努力的方向。FOxTROT研究显示，106例局部进展期的dMMR或MSI-H结肠癌患者在接受了FOLFOX新辅助化疗后，有101例（95%）患者几乎对化疗完全不敏感。因此，寻找dMMR/MSI-H结直肠癌患者的有效新辅助治疗方案意义重大。 其次，新辅助可能比辅助和一线治疗更加有效。伴有dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌患者已被证实是抗PD-1免疫治疗的敏感人群。但随着疾病的发展，出现脏器转移的患者其体力状况或免疫功能都有所下降，即使一线采用抗PD-1免疫治疗有效率也仅为44%，并有高达30%的患者原发耐药。此外，与直接杀伤肿瘤细胞的化学药物治疗作用机制不同，PD-1抑制剂需要依赖T细胞、肿瘤细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用，而形成能够募集免疫细胞聚集的肿瘤免疫微环境也需要一定的肿瘤细胞数量和体积，对于仅存在微小转移病灶的结肠癌患者，其免疫微环境使这些细胞发生相互作用的可能性非常低。手术前的肿瘤中存在更广泛的肿瘤新抗原库，淋巴管和血管完整的情况下更加便于递送T淋巴细胞到肿瘤微环境，因此，术前使用抗PD-1免疫治疗可能比术后使用更加有效。 邓艳红教授：近年来随着我国本土创新药企的研发实力不断增强，以特瑞普利单抗为代表的国产PD-1的临床数据同样非常好。也正是有了本土企业的发展，我们开展研究者发起的研究也比5年前或者10年前方便了很多，才有PICC研究得以开展和完成，目前的结果也证明了我们的选择是正确的。 另外，环氧化酶-2COX-2可能通过促进肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡、参与氧化诱癌途径、影响细胞周期变化以及导致细胞增生信号传导异常等机制参与结直肠癌的发生，我们团队也在持续关注COX/COX-2抑制剂在结直肠癌中抗肿瘤的作用。遗憾的是，COX-2抑制剂抗肿瘤的作用在与靶向和化疗的联合中都失败了。不过，根据我们团队的前期体外的研究和文献的报道，COX-2抑制剂可能提高PD-1抗体的疗效，因此选择将COX-2抑制剂与PD-1联合。 邓艳红教授：PICC研究是一项单中心、平行、非对照、随机、Ⅱ期临床研究。主要纳入临床分期为T3-T4或Tany N+并经组织病理学确认为dMMR/MSI-H的结直肠癌患者。在接受手术切除前，纳入患者按照1:1随机分配至特瑞普利单抗组（特瑞普利单抗，3mg/kg, D1, q2w）或特瑞普利单抗联合塞来昔布组(特瑞普利单抗，3mg/kg, D1, q2w; 塞来昔布，200mg, bid, q2w)接受6个周期的新辅助治疗。研究的主要终点为pCR。 该研究最终纳入34例患者，特瑞普利单抗联合塞来昔布治疗组和特瑞普利单抗单药治疗组各17例。所有患者均按照研究计划接受相应治疗和R0切除。研究结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布治疗组中，有15例 (88%; 95%CI, 64%-99%)患者达到pCR，16例（94%；95%CI, 71%-100%）患者达到主要病理完全缓解（MPR）；特瑞普利单抗单药治疗组11例 (65%; 95%CI, 38%-86%)患者达到pCR，17例（100%; 95%CI, 81%-100%）达到MPR。中位随访时间14.5个月，所有患者均生存并且没有复发。 在新辅助治疗阶段，两组各有10例（59%）患者发生1-2级治疗相关的不良事件，仅1例患者发生3级及以上治疗相关不良事件。两组均未出现治疗相关的手术延迟。这一结果表明，特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布新辅助治疗局部晚期结直肠癌表现出良好的耐受性和积极的pCR率。 邓艳红教授：我认为PICC研究可能会改变指南，因为我们前面提到结肠癌常规新辅助FOLFOX化疗pCR率只有不到5%，就算是直肠癌的同步放化疗方案pCR率也不到30%。而我们的研究结果显示特瑞普利单抗单药的pCR率就达到了65%，联合治疗pCR率达88%，显著的高于历史对照，并且既往研究显示pCR与长期生存正相关，因此，该研究数据应该可以支持MSI-H结直肠癌患者使用PD-1单药（特瑞普利单抗）或者联合塞来昔布进行新辅助治疗，尤其是低位直肠或者临界可切除的患者。 此外，突出的术前治疗疗效也为这些患者是否可以避免手术提出了可能性，尤其是低位直肠的患者，可能创造出更多的保留肛门的机会。法国圣安东尼医院肿瘤内科的Thierry André教授（KEYNOTE-177、IDEA-France和MOSAIC等研究的主要研究者）发表同期述评，认为该新辅助免疫治疗策略对于dMMR/MSI-H直肠癌患者的器官功能保护以及体力较弱的结肠癌患者具有重要的临床意义。 邓艳红教授：后续准备做3件事，首先是长期随访，pCR虽然是个很好的替代指标，但是对于局部进展期的结直肠癌而言，金标准还是3年的无病生存率，我们期待看到同样突出的长期随访结果。其次，我们正计划进一步扩大样本量，虽然在PICC研究中看到了COX-2抑制剂带来了pCR数值上的提高,但尚未达到统计学差异，我相信扩大样本后，这个差异是显著的。其三，扩大中心，在多中心中进一步确定单药或者联合的疗效，让结果更可信及具有可重复性。 本研究由中山大学附属第六医院肿瘤内科、结直肠肛门外科、病理科、影像科、内镜外科和临床研究中心组成的多学科团队，以及中山大学公共卫生学院凌莉教授、美国罗格斯大学公共卫生学院刘浩教授协作完成。其中胡华斌、康亮、张剑威、吴泽华为论文第一作者，邓艳红为通讯作者。
记者：邓教授您好，恭喜您再次发表突破性成果！请问您设计PICC研究的出发点和背景是怎样的？
记者：请问您为什么聚焦于dMMR/MSI-H结直肠癌患者的新辅助治疗？
记者：请问您为什么会选择国产PD-1联合COX-2抑制剂的方案？
记者：请您简要介绍一下PICC试验的设计方案和结果？
记者：请您谈谈该研究结果对于目前临床的指导意义有哪些？
记者：基于PICC试验的结果，您和您的团队有什么后续计划吗？
