众所周知，易转移是肿瘤最可怕的特性之一，肿瘤细胞会在原发灶还很小的时候，就悄咪咪的在患者的肺脏、肝脏、大脑、骨骼上安家。因此，有的患者因骨转移的疼痛死去活来，因肺转移出现咯血、憋气的时候，原发灶还悄无症状。还有的患者以为是肿瘤早期高高兴兴做了手术，不久，转移灶就一个个露出头来…… 虽然癌症的研究、诊断和治疗方面取得了重大进展，但不可否认的是，绝大多数晚期出现了转移的患者，想要治愈仍然很难。并且，90%与癌症相关的死亡都是由转移性疾病而非原发性肿瘤引起的。
那么肿瘤是怎样从原发位置转移到远处组织，这一过程又涉及了哪些步骤呢[1]？
肿瘤细胞是怎么出现的？
肿瘤细胞是正常的细胞由于物理、化学、病毒等致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变产生的。例如，如果持续受到外界不良的刺激，例如吸烟、辐射、饮酒和年龄老化，正常细胞的基因会发生突变，多次突变可能会导致细胞的癌变。一般情况下，身体的正常机制和免疫系统会力保身体的正常运行，将癌变的肿瘤细胞清除，因此人体得肿瘤并不是一蹴而就的。
原癌基因通常是帮助细胞生长的基因。当一个原癌基因发生突变（改变）或有太多份拷贝，使其永久打开或永久激活时，它就变成了一个“坏”的基因。当这种情况发生时，细胞生长就会失去控制，从而导致癌症发生。这个坏基因被称为致癌基因。抑癌基因是延缓细胞分裂、修复DNA错误或告诉细胞何时死亡（即细胞凋亡或程序性死亡）的正常基因。当抑癌基因不能正常工作时，细胞就会失去控制，从而导致癌症。
肿瘤细胞为什么会转移？
肿瘤细胞与正常细胞不同，以下特性导致肿瘤细胞更容易扩散和转移。进而局部侵入附近正常组织，甚至经由体内血液循环系统或淋巴系统，进而让肿瘤细胞更快转移到身体其他部分。无限增殖
接触抑制现象丧失
细胞间粘着性减弱
原发肿瘤细胞通过“开关”形式入侵周围组织
肿瘤细胞的传播过程包含侵袭—转移的初始步骤，使恶性肿瘤细胞获得能够离开原始位置并前往远处组织的能力。其中一个重要的过程就是上皮—间质转化（EMT）过程。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌中，发现肿瘤细胞在诱导上皮—间质转化过程后获得肿瘤的启动能力。
可以把上皮—间质转化过程简单的理解为像二元开关一样，使癌细胞以上皮或间质状态存在。当癌细胞转化为间质状态时，就具备了启动能力。当然，事实可能会复杂一点，癌细胞也可能表现为上皮/间质的混合状态。
虽然传统的肿瘤发生模型认为肿瘤转移是晚期事件，但目前已有研究表明，癌细胞获得上皮—间质转化相关的特性和传播过程实际上可能发生得相对较早，甚至在某些癌前病变中也是明显存在的。
肿瘤细胞如何在循环系统中存活
虽然癌细胞通过血流的时间可能只有几分钟，但仍无法保证肿瘤细胞可以安全到达远处实质组织。
这是一段“冒险”的旅途。循环肿瘤细胞在途中将遇到多重障碍，包括在循环系统中遭受物理压力而导致破碎[2]，以及在循环中容易遭受免疫攻击，特别是天然杀伤细胞的靶向快速消除。
但“侥幸”的是，肿瘤细胞会受到其他细胞的“帮助”，特别是血小板、嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞，通过相互作用，促进远处传播和外渗。
除了保护循环肿瘤细胞免受外部损伤之外，血小板还可以改变肿瘤细胞的细胞内信号传导途径，最终影响肿瘤细胞建立转移性生长的能力。
嗜中性粒细胞可以作为循环肿瘤细胞在外渗前停靠的物理平台[3]。并通过分泌各种基质金属蛋白酶（MMPs）增强肿瘤细胞的外渗能力。此外，嗜中性粒细胞也能够发挥免疫抑制的功能，为运送肿瘤细胞“保驾护航”。
肿瘤细胞克服“障碍”到达远处实质组织
肿瘤细胞的外渗需要通过破坏内皮细胞的连接来穿过内皮细胞壁。这一过程被称为跨内皮迁移（TEM）[4]。
而在某些情况下，肿瘤细胞的外渗可能根本不需要跨内皮迁移过程。这是因为阻滞的肿瘤细胞在血管腔内增殖，导致大的管腔内肿瘤群落的生长，最终使附近的内皮壁破裂，从而能够直接进入实质组织。
此外，肿瘤细胞也可以通过诱导内皮细胞的程序性坏死而渗出，从而产生转移。
肿瘤细胞如何在实质组织中形成转移性病灶
明显的转移性群落的生长是肿瘤恶性进展中最后、也是最致命的阶段。
然而，绝大多数处于循环系统中的肿瘤细胞似乎并没有准备好在远处器官环境中生长；甚至一些已经“设法”外渗出的肿瘤细胞的命运似乎就是从实质组织中消除或进入休眠状态，数周、数月甚至数年。
为什么要休眠
传播的肿瘤细胞（DTCs）离开原发性肿瘤，进入循环系统，经历了漫长的“旅行”。当它们发现自己处在一个“陌生”的环境，缺乏熟悉的基质细胞、生长因子和细胞外基质，会因为“不适应”而无法继续增殖并导致进入长时间的生长停滞状态。
重要的是，最快到达的肿瘤细胞在实质组织中会遇到某些抗增殖信号，使得肿瘤细胞“主动”休眠。
休眠的肿瘤细胞可能生活在某些特定的位置，肿瘤细胞可以存活，却不能增殖，并且很可能对于治疗药物产生抗性[5]。
如何形成转移性定植
肿瘤细胞“长成“致死性转移肿瘤需要三个基本条件
A 必须具有肿瘤的再启动能力。
这可能依赖于上皮—间质转化过程的激活和肿瘤细胞的干细胞特性。休眠的肿瘤细胞也会表现出关键的干细胞特性，帮助最终形成转移性群落。
B 必须具有适应远处器官组织的能力。
19世纪后期，英国医生佩吉特提出“种子和土壤”的假说来形容肿瘤细胞的转移。“种子”必须适应远处组织的生长条件，才能稳健增殖。前列腺癌和乳腺癌更容易发生骨转移，意味着这些类型的肿瘤细胞更适合在骨组织中生长，通常被称为促骨愈合转移。
此外，当休眠的肿瘤细胞能够成功适应“陌生“环境而苏醒时，也可能发生转移，但形成转移的效率非常低。
C 必须具有适应远处“生态”环境的能力。
转移生长的许多阶段，肿瘤细胞都需要适应新的“生态”环境以及与各种基质细胞相互作用（包括内皮细胞，成纤维细胞以及先天和适应性免疫系统）来逃避免疫系统的杀伤并自我生长。
在一些情况下，转移生态位的形成可能实际上早于肿瘤细胞的到达，即所谓的转移前生态位。
肿瘤细胞喜欢转移向哪个部位？
中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院基础医学研究员章静波发现，肿瘤细胞的转移一般都会转移到特定的目的地，而不会影响到其他的器官，也被称为“器官亲和性”。比如乳腺癌会容易转移到所属的淋巴结或肺和肝，前列腺癌会转移到骨、脊柱等；胃癌会转移到所属淋巴结，对胃壁造成侵犯，肺癌细胞还会转移到脑部。
常见的肿瘤转移主要有骨转移、肝转移、脑转移、肺转移、淋巴结转移、恶性胸水、恶性腹水等，不少肿瘤患者是因为转移行为才发现原发灶的，而且还有一部分检查也无法确认原发灶。
肿瘤容易转移的部位通常来源于这些原发灶
为什么部分早期癌症会复发
目前除了手术外，对于转移肿瘤的治疗策略与相应原发肿瘤的治疗策略基本相同。但转移肿瘤在克隆结构和生物学方面可能与原发肿瘤完全不同。
以乳腺癌为例，乳腺癌转移的主要途径是淋巴和血行。有研究显示多达36%的乳腺癌患者（分期I-III）骨髓里都可以找到微转移灶，而这部分病人在未来发展大体转移的概率远远大于没有发现微转移灶的乳腺癌患者[6]：
很多微转移灶在化疗或放疗之后仍然存在，这也就能够解释为什么部分早期癌症会复发。
几乎目前所有的细胞毒性疗法都会优先杀死增殖细胞，而不是那些已经退出活跃细胞周期的细胞，使得休眠的肿瘤细胞可以长期存在并最终形成转移性复发的前体。
因此，针对休眠肿瘤细胞及其临床复发的预防性辅助治疗，可以说是癌症的最佳治疗机会。
写在最后
在过去的十年里，人们对于癌症转移的研究取得了重大进展。
而随着科学发展和研究的进一步深入，特别是免疫检查点抑制剂等免疫疗法对于预防早期癌症术后复发的临床研究深入，希望可以寻找和彻底消除微转移病灶，让癌症不再复发。