毫不夸张地说，在所有肿瘤中，乳腺癌的治疗与管理是最能体现精准医学的实践，但这也仅仅限于激素受体阳性和人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的肿瘤，因为这两类肿瘤都有了相应的靶向药物。然而，在乳腺癌中，有一个小众类型的癌目前还比较难对付，那就是三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC），总体上TNBC侵袭性强，进展快、易复发转移、预后极差。然而，是不是所有表现为TNBC的乳癌都是致命的？或者说患了TNBC就真的绝望了？这篇小文章将来谈谈TNBC的基本诊疗问题。 简单地说：TNBC就是病理诊断中免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）检测不到雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达的一类乳腺癌，即以上三种蛋白都是阴性。另外还有一些名称可以表达这类乳癌，如基底样型乳腺癌（Basal-like breast cancer），这是需要通过基因表达谱检测并进行聚类后分出的乳腺癌亚型，目前国内各大医院病理科几乎做不到，一是成本高，二是分析上还是有难度。所以临床实践中最为常用的分类手段还是IHC，通常用这几个抗体：ER、PR、HER2，外加Ki67，以明确细胞增殖活力。因此叫IHC-4分类发，这种分类法可以涵盖了基因表达谱分型的中80%-90%的基底样型乳腺癌。对于TNBC，IHC检测常加上表皮生长因子受体（EGFR）和角蛋白5/6（CK5/6）等。乳腺癌的常见类型见下图（图1）。 图1.乳腺癌组织学类型（Cancer Biol Ther. 2010; 10(10): 955–960） 图2. 乳腺癌的分子分型（IHC4法分类）（Arch Pathol Lab Med. 2016;140(8):806-14） 图3. 乳腺癌分子分型（基因表达谱法）（Perou,Nature. 2000 ;406(6797):747-52） 其实，TNBC不是单一的疾病，而是一群疾病的总称，这就是肿瘤的异质性（heterogeneity）,这种异质性有宏观上的表现（病理形态学和临床进程），也有微观上的特征（分子水平及其微环境免疫状态等）。因此，诊断与治疗上都需要对TNBC进一步细分,绝不能认为一锅端就能治好TNBC。TNBC常见的组织学类型如下（图4）。其中不同的组织学亚型其生物学行为各异，有高危与低危之分（图中黑色框为低危，红色框代表高危），它们的临床预后各有不同。因此，也不是所有的三阴性乳癌都是致命的。这些亚型各异的TNBC又可以再按其基因表达与突变的不同分为不同的基因亚型，常见的TNBC分子亚型如下（图5）。 图4. 三阴性乳腺癌（TNBC）常见组织学类型（NPJ Breast Cancer. 2016；16;2:16036. Am J Pathol. 2017 ;187(10):2139-2151. Nat Rev Clin Oncol. 2016 13(11):674-690） 图5. 三阴性乳腺癌常见亚型（Clin Cancer Res. 2013;19(23):6380-8. J Clin Invest. 2011 ;121(7):2750-67） 图5关于TNBC的分子分子分型是美国Vanderbilt University（ Nashville, Tennessee）医学中心Lehmann等人于2011年根据587例TNBC基因表达谱结果聚类分析后发表的分子分型，包括基底样1型（BL1）、基底样2型（BL2）、免疫调节型（IM）、间充质型（M）、间充质干细胞型（MSL）和管腔雄激素受体型（LAR）及不能分类的TNBC。2019年3月，复旦大学肿瘤医院邵志敏团队通过对465例原发性TNBC样本进行高通量分析，将TNBC分为4个亚型：包括腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIM）和间充质型（MES）。尽管Lehmann分型法给临床预后与治疗一些提示如IM亚型预后较好，LAR亚型预后最差；BL1亚型基因组稳定性最差，TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变率?高及DNA修复相关基因（BRCA2、MDM2、PTEN、RB1&TP53）拷?贝数缺失率?；而LAR亚型肿瘤突变负荷高，以PI3KCA、AKT1和CDH1基因突变最显著；M和MSL亚型?表达血管生成基因标记物。IM?表达免疫相关基因及检查点抑制剂基因如PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1、PDL1及CTLA4。Lehmann等也开发了TNBCtype在线分型工具（http://cbc.mc.vanderbilt.edu/tnbc/），但临床应用仍比较局限，目前国内尚未有类似分型工具。国内刚发表的关于TNBC多组学大数据，分型上与Lehmann分型有重叠，但需要临床进一步验证。 图6. 基于中国人群三阴性乳腺癌基因组数据的TNBC亚型（Cancer Cell. 2019;35(3):428-440） 在谈TNBC精准治疗前，先了解一下TNBC的常规治疗手段，一般手术后再砍向TNBC的三把斧头是：一二三线的化疗、PD-1抑制剂和PARP抑制剂。 国家卫健委2018年关于乳腺癌辅助化疗方案的选择大致如下（参见国家卫健委发布的2018乳腺癌诊疗规范）： （1）首选含蒽环类药物联合或序贯化疗方案，常用的有：1）以蒽环类为主的方案，如CA（E）F、A （E）C、FEC方案（C：环磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F：氟尿嘧啶）。2）蒽环类与紫杉类联合方案，例如TAC（T：多西他赛）。3）蒽环类与紫杉类序贯方案，例如AC→T/P（P：紫杉醇）或FEC→T。 （2）不含蒽环类的联合化疗方案，适用于老年、低复发风险、存在蒽环类禁忌或不能耐受的患者，常用TC方案。 （3）一般根据术后复发风险，选择不同的辅助化疗方案。高危患者，倾向于选择含蒽环和紫杉的方案，例如：AC-T、FEC-T、TAC、密集化疗AC-P等；中危患者，倾向于单含蒽环或单含紫杉的方案，例如：CAF、CEF、TC（6周期）等；需要化疗的低危患者，可选择4-6周期的单含蒽环或非蒽环方案，例如AC、EC、TC等。 （4）三阴性乳腺癌，除部分肿瘤负荷较小的患者外（如T1，N0），一般推荐A（E）C-T（P）的化疗方案，剂量密集型A（E）C-T（P）方案可优选用于部分可耐受的三阴性乳腺癌患者。这些推荐也是从NCCN指南引进。 图7.NCCN指南关于乳腺癌化疗推荐 总体上，以蒽环类加紫杉醇是TNBC化疗的基础方案，再根据患者的风险程度进行加减。这一方案中如果能用上白蛋白紫杉醇（Abraxane），毒性相对较低，但这药国内可及性还是比较低。 免疫检测点抑制剂（Tecentriq）目前已经被FDA批准用于TNBC联合治疗，主要基于IMpassion130研究结果，也是TNBC免疫治疗方面的突破。与单独单独使用Abraxane相比， Abraxane联合 Tecentriq使用可使未接受系统治疗的PD-L1阳性晚期或转移性三阴乳腺癌患者的疾病恶化或死亡的风险降低40%，PFS分别为7.4和4.8个月。 图8. IMpassion130研究结果 与免疫检测点抑制剂相比，PARP抑制剂用于带有BRCA1突变缺失的晚期乳腺癌患者相对较早。单药或联合化疗（吉西他滨和卡铂）都显示明显改善PFS和OS。但2014年发表在JCO的一个III期临床试验结果显示类似的联合用药未让患者获益（J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):3840-7.）。提示PARP抑制剂应用亦需要有严格的生物标志物指导，不能随便使用。 图9. PARP抑制剂联合化疗治疗TNBC数据（N Engl J Med. 2011;364(3):205-14.） 可以说，PARP抑制剂和免疫治疗在TNBC中取得的进展给TNBC患者带来了新的希望。当然这两种疗法需要严格的肿瘤分子标志物指导，包括BRCA1/2突变检测，肿瘤组织中PD-L1表达水平、肿瘤基因组微卫星稳定性（MSS/MSI）和突变负荷（TMB）的评估。而在临床实践中，为了降低医疗风险，几乎所有医院的肿瘤科大夫也都遵循NCCN指南与国内共识指南对患者首选化疗方案。然而，TNBC基因组变异复杂且分散，加上复杂的拷贝数变异。因此，面对如此强大异质性的肿瘤，指望一个AC化疗方案就能控制TNBC生长与演进几乎是不可能的。 图10. TNBC基因组变异谱（TCGA）（Nature 2012; 490: 61-70；Nature 2012; 486: 395-399；www.cbioportal.org/ ） 图11. TNBC各亚型基因组突变谱（Ann Oncol. 2018;29(4):895-902） 图12. TNBC各亚型基因组变异谱（拷贝数改变）（Ann Oncol. 2018;29(4):895-902） 从以上基因变异图谱看，尽管大部分TNBC都伴有TP53突变（>80%），但这个突变是没有任何靶向药物的。更为棘手的是，TNBC的驱动突变极为分散，没有任何一位患者是相似的。一些基因变异将会启动大致以下几条信号通路活化，为靶向药物使用提供可能。 图13. TNBC中常见活化并具有靶向潜力的信号通路（ Am J Pathol. 2013;183(4):1064-74；Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(11):674-690） 此外，BRCA1基因突变（胚系或体细胞突变）也大多发生在一些特殊形态学改变的低级别TNBC中，包括微腺性腺病（MGA）、不典型性微腺性腺病（AMGA）、腺泡性癌（ACC）。因此也不是所有的TNBC患者都适合用PARP抑制剂如奥拉帕利。 更重要的是，部分TNBC患者肿瘤组织中有广泛的淋巴细胞浸润，这种现象通常被认为是预后好的重要标志。然而，已有研究显示，这些浸润性淋巴细胞其实在TNBC中大多处于无能状态（Exhausion）(图15)，加上免疫治疗（K药O药等）的副作用尤其是心脏毒性不可忽视（Lancet. 2018 ;391(10124):933.），提示免疫治疗手段不能盲试！ 综上所述， AC方案化疗只是治疗TNBC的基础方案，这也是符合指南推荐。但对于高级别或晚期TNBC，AC方案不是终极武器，如果不做测序检测，明确驱动基因，精准治疗根本不可能实现！此外，不知道患者肿瘤的基因背景，化疗效果也可想而知。因为各种诊疗指南或共识只是大原则，是在没有明确驱动基因时的行动指南，而个体之间又是千差万别，一个治疗方案不可能适合所有患者；一旦驱动基因明确，就需要根据驱动基因选择治疗方案了。当然一谈到TNBC基因检测，大家可能认为只检BRCA1/2就解决问题了，那只是入门的想法。从以上TNBC复杂的基因组数据看，至少需要NGS大panels 或全外显子组测序（WES）才能初步解决患者的驱动基因筛选问题。因此，在精准医学时代里，撇开癌症基因组大数据和NGS检测报告精确解读去谈肿瘤精准诊疗，那是石器时代里痴人说梦。 因此，个人建议高级别或晚期TNBC患者要好好寻求专业咨询，做好样本病理质控，选择好基因检测方案；同时医生拿到检测公司的NGS报告后，需要做深入的临床再解读，才能好好优化治疗方案，不要只看检测报告里的小结页就匆忙决定治疗方案。当然低级别的TNBC患者就不需要那么焦急了，但愿患友们少走些弯路。简谈TNBC精准诊疗-写给我诊断过的TNBC患友们
一、 初识TNBC
二、 TNBC亚型
三、 TNBC精准治疗
图14. 乳腺癌演进过程中免疫细胞功能耗竭（Cancer Discov. 2017 ;7(10):1098-1115.）
