乳腺癌(breast cancer, BC)是女性最常见的恶性肿瘤。2012年，全球约有167万例乳腺癌确诊病例(男性及女性)；乳腺癌已成为全球仅次于肺癌(182万例)的第二大常见肿瘤,为乳腺癌女性患者提供优质的治疗至关重要。 1996~1998年间，确诊为乳腺癌的女性患者的5年生存率在欧洲及美国分别为81%和84%。在美国，女性乳腺癌患者的5年相对生存率已由1975年的75.2%、1985年的78.4%以及1995年的86.8%提升至2008年的90.6%。生存率的提高与治疗方式的进步密不可分，其中辅助放疗在乳腺癌的治疗中占有重要地位。
日前，IBA发布了题为《乳腺癌的质子治疗：当前的临床实践、机遇与挑战》的乳腺癌质子治疗白皮书，总结了质子治疗乳腺癌的剂量学优势与临床获益，分析了目前正在开展的乳腺癌质子治疗临床试验，并分享了居里研究所Dr. Alain Fourquet的观点。，本期将带来质子治疗乳腺癌的临床获益与成本效益。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
质子治疗乳腺癌的临床获益
质子加速部分乳腺照射
韩国国家癌症中心报道了接受质子加速部分乳腺照射(PB-APBI)的30例乳腺癌患者的II期前瞻性研究结果。中位随访时间为59个月，患者的生存率为100%，无患者出现同侧乳房复发、局部或远处转移。总体而言，除1例患者在治疗后2个月时出现严重湿性脱屑(6个月后缓解)外，其余患者发生的毒性反应均为轻至中度。作者总结说，针对早期乳腺癌患者，PB-APBI具有理想的疾病控制率以及可耐受的皮肤毒性反应。
麻省总医院开展的三维适形(3D) APBI多中心前瞻性临床研究纳入了98例患者，其中79例患者接受了光子3D-APBI (60例患者接受了光子和电子放疗，19例仅接受光子放疗)，19例患者接受了质子治疗。患者接受的总照射剂量为32 Gy，共8个分次，每天治疗2次。结果显示，两组患者的局部控制率相似，但质子治疗减少了靶区外正常乳房组织的照射剂量，大幅降低了接受一半处方剂量的非靶区乳房组织与总乳房组织的比例，并显著保护了心脏和肺。尽管接受质子治疗的患者发生长期皮肤毒性反应的比例较高，但作者认为这是由于所应用的照射野数量有限。他们指出，与3D-APBI相比，先进的质子扫描技术和质子调强治疗(IMPT)可以提高靶区周围剂量的一致性，降低皮肤剂量和皮肤毒性。
MD安德森癌症中心将上述麻省总医院和另一项Loma Linda大学的长期研究结果进行了分析，认为质子APBI是理想的治疗选择。在麻省总医院的研究中，质子治疗组的皮肤毒性更常见：质子治疗组与光子放疗组的毛细血管扩张发生率分别为69％和16％，色素沉着发生率分别为54％和22％，其他迟发皮肤毒性反应发生率分别为62％和18％。相反，在Loma Linda大学的研究中，没有出现3级或以上的急性皮肤反应，只有7例患者出现1级毛细血管扩张。
研究人员将两项研究的毒性反应差异归因于剂量/分次方案、靶区边界和束流数量的不同。在麻省总医院的研究中，患者在4天内接受32 Gy的照射，每日2个分次；Loma Linda大学的研究中，患者在10天内接受40 Gy的照射，每日1个分次；尽管两项研究均应用的是4 Gy/f，但Loma Linda大学的研究在更长的时间内完成了全部剂量的照射。在计划靶区体积方面，麻省总医院的研究将切除空腔(excision cavity)外扩2~3 cm勾画计划靶区体积(PTV)；而Loma Linda大学的研究外扩了1 cm。此外，Loma Linda大学应用了4个入射束流，并且每个分次具有多个照射野。因此，患者仅产生了轻度至中度的放射性皮炎，并且无3级或以上的皮肤毒性反应发生。
术后质子治疗
麻省总医院开展了一项针对质子治疗可行性和急性毒性反应的研究。在12例患者中，11例患者接受了左侧乳腺癌治疗，其中5例患者有永久性植入物，1例患者接受了右侧乳腺癌治疗并且有双侧植入物。所有患者的胸壁剂量为50.4 Gy，局部淋巴管剂量为45~50.4 Gy。研究报告的最严重皮肤毒性反应为2级，最严重疲劳反应为3级。
韩国国家癌症中心的一项研究为26例保乳术后的患者实施了质子治疗。中位随访时间为15个月，无3级早期或迟发毒性反应发生，12例患者发生了急性2级皮炎，6例发生了湿性脱屑，12例发生了迟发1级色素过度沉着，1例发生了毛细血管扩张，3例发生了纤维变性。无肺炎、心脏毒性反应或肋骨骨折发生，并且23例患者具有极佳或良好的美容效果。
梅奥诊所报道了乳房切除术后接受IMPT治疗的初步经验，12例患者均使用了有金属口的乳房扩张器。研究表明，IMPT可用于治疗这类患者，具有良好的临床靶区覆盖率，并可保护正常组织。医师评估的最高急性放射性皮炎等级为：3级1例、2级5例、1级6例。
由Loma Linda大学医学中心David Bush教授带领的研究团队正在开展一项针对接受乳房肿瘤切除术和部分乳房质子治疗的早期乳腺癌患者的II期临床试验(NCT00614172)，并报告了随访5年的临床结果，包括美容效果。100例侵袭性非小叶乳腺癌患者接受了部分乳房切除术和术后质子治疗，处方剂量为40 Gy，10个分次，中位随访时间为5年，无乳房内复发生存率为97％。62％的患者发生了轻至中度放射性皮炎(1级或2级)，无3级或以上皮肤毒性反应发生。
纪念斯隆—凯特琳癌症中心发表的研究显示，质子治疗可以保护心脏、肺和对侧乳房，同时具有有效的靶区覆盖率。在这项单中心研究中，30例既往无放疗史的非转移性乳腺癌患者接受了术后质子治疗。患者在5周内接受了中位剂量为50.4 Gy (RBE)的照射，靶区体积包括乳房/胸壁以及区域淋巴结(包括内乳淋巴结)。28例随访3个月以上的患者中，20例发生了2级皮炎，8例发生了湿性脱屑，8例发生了2级食管炎，1例患者出现了3级乳房重建并发症(reconstructive complications)。
质子治疗乳腺癌的成本效益
既往研究指出，质子治疗对部分患者来说具有较高的成本效益，社会应明确其减少治疗副作用和/或提高肿瘤控制率的价值。将毒性反应管理纳入成本分析可以抵消质子治疗较高的初始费用。
内布拉斯加大学和马里兰大学医学院的综述分析了现有的质子治疗成本效益相关数据。成本分析以公共卫生为首要条件，分析结果可能会随着肿瘤患者获得质子治疗机会的增加而逐步发生改变。目前的数据显示，质子治疗具有成本效益优势。对于乳腺癌患者来说，尽管质子治疗的成本高于传统光子放疗，但对于某些适应证，例如高心脏毒性反应风险的左侧乳腺癌，与近距离放疗相比，质子APBI治疗更具成本优势。
麻省总医院Shannon MacDonald教授及其同事认为，尽管质子治疗目前是一种昂贵的治疗方式，但仍具有潜在优势，尤其是在减少乳房照射患者的心脏剂量方面。他们分析了乳房照射患者的成本效益，并着重于质子治疗相较于光子放疗在剂量学上的成本效益优势。结果表明，对于心脏危险因素≥1的女性，且光子放疗计划的平均心脏剂量无法降至5 Gy时，质子治疗具有成本效益。
三项独立的成本分析研究显示，在支付意愿(WTP)<0美元的情况下，没有任何情景可以节省成本；在每个质量调整生命年(QALY)的WTP为10万美元时，对没有危险因素的女性患者来说，在任何情况下质子治疗均不具有成本效益。在每个QALY的WTP为10万美元时，质子治疗在以下情况下可以实现成本效益：平均心脏剂量在7 Gy及以上的40岁女性；平均心脏剂量≥6 Gy的50岁女性；平均心脏剂量≥6 Gy的60岁女性，伴有至少一个心脏危险因素。在每个QALY的WTP为5万美元时，对于伴有至少一个心脏危险因素且平均心脏剂量为10 Gy的50岁女性，质子治疗同样具有成本效益。
在评估成本效益时，需要兼顾治疗成本和毒性反应管理成本。例如，心力衰竭会对医保资源造成沉重负担。美国的研究估计，心力衰竭患者的住院费用为1,000~25,000美元，每人每年心力衰竭的医疗费用为750~1,626美元，Medicare医保受益人因心力衰竭住院的总费用约为每年12,719美元。
丹娜法伯癌症研究所于2000年发表在《Journal of Clinical Oncology》上的研究回顾了肿瘤学的成本—效用评估。实际上，人们需要按照疾病的种类评估成本效益。总的来说，分割次数尤其会影响成本，将分割数由25次减少到5次可以大幅节省成本。
小编接下来将与大家分享正在开展的临床试验以及居里研究所的专家观点。更多精彩，敬请期待。（质子中国 编译报道）
