MRD 最初源于血液肿瘤治疗，被引入实体瘤之后，也主要用于早期接受根治性手术患者的复发预防。对于不可手术切除或已经出现远端转移的晚期肿瘤患者，MRD 的临床意义和使用价值可谓微乎其微。但近年来随着多个免疫治疗长期随访临床研究结果的公布，晚期肺癌患者实现五年长生存已成为一个不争的事实。\ 2020 年 9 月欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会，以及 2021 年 1 月召开的 2020 年世界肺癌大会（WCLC） 分别公布了 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单药或联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）多个 III 期临床研究的长期总生存（OS）随访研究结果，结果令人振奋。 KEYNOTE-024 研究随访 59.9（55.1～68.4）个月的 OS 数据显示，K 药单药对于 PD-L1 高表达的患者，3 年 ORR 高达 82%。K 药单药一线治疗能让近三分之一（31.9%）的 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）的晚期 NSCLC 患者活过 5 年 (对照化疗组 16.3%）； KEYNOTE-042 中位随访 46.9（35.8～62.1）个月的 OS 数据结果则显示，K 药单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）患者 3 年的 OS 率为 25%，比对照化疗组高出 8 个百分点； KEYNOTE-189 中位随访 46.3（41.8～54.1）个月的 OS 数据结果，显示 K 药联合化疗一线治疗组的 3 年 OS 率为 31.3%，显著高于对照安慰剂联合化疗组的 17.4%；亚组分析中，在 PD-L1 高表达的患者中 K 药联合化疗的 3 年 OS 可达 43.7%。KEYNOTE-010 的中位随访 67.4（60.0～77.9）个月的 OS 数据表明，K 药二线治疗 PD-L1 TPS ≥ 50% 和 TPS ≥ 1% 的晚期 NSCLC 患者的 5 年生存率分别为 25.0%（对照化疗组 8.2%）和 15.6%（对照化疗组 6.5%）[1]。 在「第 18 届中国肺癌高峰论坛」召开期间，MRD 也因此为晚期肺癌治疗带来了一场全新层面的思考和「烧脑」。本平台采访了北京大学人民医院胸外科主任医师杨帆教授、华中科技附属同济医院肿瘤科褚倩教授和复旦大学附属中山医院呼吸科胡洁教授，就 MRD 的检测和监测对于进一步提升肺癌，尤其是晚期肺癌长期生存率的意义做了深入和广泛的沟通。 杨帆教授：我们今天的肿瘤治疗疗效都是以影像学来进行评判。在某些情况下，比如完全切除手术以后虽然看不到肿瘤，但并不意味着没有残余肿瘤。因此，从某种意义上来说，所有的治疗都是盲目的，疗效是无法得到精准评价的。而 MRD 可以改变这种盲目现状。 MRD 实际上是通过一种检测的手段去寻找、去评价或去衡量身体中所谓的微小的、或是分子的残余肿瘤病灶，并通过动态的监测来辅助指导临床治疗决策。目前检测或监测 MRD 最有希望的手段是通过循环肿瘤 DNA（ctDNA）来进行评价，ctDNA 检测阳性代表肿瘤细胞的存在。虽然看上去这只是另外一种检测肿瘤的方法， 但实际上它可能为肿瘤治疗理念和治疗方式带来一场革命。 褚倩教授：MRD 的概念起源于血液系统肿瘤，其实 MRD 既存在于血液系统肿瘤，也存在于实体瘤，例如肺癌。ctDNA 并不等于 MRD，只能说 MRD 作为体内微小残留病灶，需要有效的检测方法来监测, 而 ctDNA 可能是目前最好的监测工具之一。 胡洁教授：在实体瘤中，几年前针对接受根治性手术或者放化疗之后患者，引入了 MRD 的这个概念。但是在晚期肿瘤患者中，这个概念的临床意义并不是很大，因为晚期不可切除或转移性肿瘤的治疗目标并非把癌细胞斩尽杀绝，从而为患者带来治愈，而是延长生存并提高生存质量。 杨帆教授：早中期的非小细胞肺癌的五年生存率在 36%-68% 之间。虽然优于晚期的非小细胞肺癌的五年生存率, 但是显然也是不尽如人意的。这是一个困扰胸外科医生已久的问题。 理论上，那些接受根治性手术，或者接受根治性治疗但仍不能治愈的患者，大部分是因为存在潜在的转移或者根治术后存在 MRD。因此，现在治疗的发展趋势是真正找出那些有 MRD 的患者，找出那些没有被治愈的患者，这样可以有的放矢，可以针对性地给他们更强的后续辅助治疗或附加治疗，从而使更多患者得以治愈。因此基于 MRD 检测和监测的治疗会使早期肺癌手术治疗更加精准。这是未来的发展方向。 褚倩教授：在实体瘤治疗中， 既往 MRD 的临床意义主要在早期和中期。但是随着免疫治疗时代的到来，晚期肺癌患者也实现了长期生存，因此对于晚期肺癌的治疗也就必须要关注 MRD。 MRD 对于两个层面人群的治疗具有临床指导意义。第一个层面是获得 CR 的病人。这批病人的影像学检查结果显示已没有病灶，但是否真的没有呢？MRD 检测可以回答这个问题，从而降低这部分患者的复发率，让 KEYNOTE-024/042/189/010 研究中那些获得早期 CR 和 PR 的患者更有可能完成两年帕博利珠单抗治疗，并获得长期生存。 第二个层面的指导意义是针对占比达到 90% 并没有获得 CR 的病人。虽然这些病人可通过影像学评估来测量病灶，但我们也需要关注血液循环里面存在的很微量的肿瘤组织。因为对于晚期病人，尽管我们有了免疫治疗，有了靶向治疗，但若要合理地优化治疗方案，我们就要让病人血液里的 MRD 降到最低。这也是我们将来要持续努力的方向。 胡洁教授：针对晚期患者治疗，引入 MRD 可以帮助医生更精准地判断治疗方案的合理性。比如对于接受 K 药治疗获得 CR，而且 MRD 检测也是阴性的晚期肺癌患者，我们是否更有信心终止治疗？这样可以降低患者以及整个社会的经济负担。因此，在免疫治疗时代，晚期肺癌治疗阶段引入 MRD 是有绝对重要意义的。 褚倩教授：现在已经有很多研究告诉我们哪些病人能够从免疫治疗中获益，相信来自于 MRD 的数据也会给我们带来更多证据。但是 MRD 的意义并不仅限于发现治疗有效的人群。 KEYNOTE 研究系列的多个长期 OS 随访研究结果告诉我们，帕博利珠单抗治疗可以让晚期 NSCLC 患者的五年生存率得到显著提升。对于这批长生存的晚期肺癌病人除了可以通过影像学检查来监测病灶，还可以通过监测血液循环中的 MRD，早期发现复发迹象，并指导后续治疗。 未来，对于那些通过帕博利珠单抗治疗获得 CR 以及长生存的这部分晚期肺癌病人，我们可能可以通过监测 MRD 来看到表观遗传学（例如甲基化）的改变，来判断这个病人是否将进入快速进展期，从而可以提前采取手段来早期干预，预防疾病进展，并进一步提升这批肺癌患者的长期生存率。 胡洁教授：首先，针对晚期肺癌治疗讨论 MRD 其实是在讨论整个治疗理念以及治疗目标的改变，比如：什么指标可以定义治愈？是持久的影像学 CR，还是 MRD 阴性？带瘤长生存意指五年生存率、十年无瘤生存率，还是指没有任何肿瘤残余病灶？ 彻底治愈和带瘤生存对于医生来说可能没有区别，因为患者都存活，治疗目标都是达到的。但是对于患者来说就完全不一样了，因为无瘤生存对患者是健康状态；而如果是带瘤生存，则始终还是一个病人。 对于晚期患者，现在的治疗目标究竟应该是什么？这是在我了解 MRD 理念后，给我带来的触动。 其次，当谈及 MRD 时，我们关注的是肿瘤细胞。但在免疫治疗时代，我们的治疗理想是希望能够活化人体免疫系统，激发免疫活性细胞去杀灭已经存在的肿瘤细胞。但我们更重要的一个目标，是希望这样一种有活性的免疫细胞能够拥有长期「记忆」，并能不断增殖，去恢复体内原有的正常免疫监视功能和免疫清除功能。 以此为前提，对于晚期病人治疗的要求，或者说医生的职责，是杀灭肿瘤细胞，还是重建并维持一个正常的免疫监视和免疫清除功能，还是两者都要兼顾。这又是一个治疗理念上的改变。 所以，MRD 让我们重新思考，肿瘤治疗怎样才是最好、最合适。 随着免疫治疗的普及，更多晚期肺癌患者可以获得 PD-1 治疗，但是，是否每个患者都能从免疫治疗中得到长生存，这已经成为摆在医生面前的一个实际问题。 KEYNOTE 研究系列的长期 OS 随访数据让我们看到了帕博利珠单抗治疗可以为部分患者，比如 PD-L1 高表达患者带来长生存，而且早期获得 CR 和 PR 的患者获益更大，更有可能活得久。 对于 PD-1 临床实践，普及并不代表普适。当现如今长生存已成为晚期肺癌免疫治疗核心目标的时候，精准是永恒的主题，而 MRD 带来的「思考」可能正代表着一场精准免疫治疗新革命的开始。
MRD 能否进一步指导晚期肺癌治疗，让免疫治疗更精准，让更多晚期患者获得长期生存？
记者：如何定义 MRD？
记者：MRD 对于指导临床实践有何意义？
记者：PD-1 治疗仅为部分患者带来长生存。MRD 是否可让免疫治疗更高效？
记者：MRD 这个概念为晚期肺癌治疗目标带来哪些新的思考？
结束语
