肺癌发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤首位，疾病负担沉重。近年来，肺癌靶向治疗取得了突飞猛进的发展，MET等罕见靶点受到越来越多的关注，各种新药不断研发。2021年，我国首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼获批上市，用于治疗携带MET基因第14号外显子跳跃突变（以下简称“MET 14跳突”）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。自此，我国开启MET元年，MET靶向治疗走出了以往“无药可用”的困境。此外，多项临床试验数据表明，MET基因扩增的晚期NSCLC患者可从MET抑制剂治疗中获益，MET蛋白过表达也在多项临床试验中展现出重要的潜在应用价值。
精准治疗，检测先行。随着MET抑制剂的上市可及，MET精准检测显得愈加重要。然而，由于MET异常形式多样，检测方法多，临床检测中仍存在诸多问题和挑战，需进一步梳理和规范。
近日，首部《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》（以下简称《共识》）在《中华病理学杂志》正式发布。本次《共识》聚焦MET 14跳突、MET基因扩增和MET蛋白过表达这3种主要的MET异常形式，针对临床意义、适用人群、检测方法及路径等进行了详细的阐述，并形成7条共识；同时，《共识》还对常见送检样本类型与处理、检测报告规范进行了介绍。本次《共识》的出台将为临床进行规范的MET检测提供指导，推动MET抑制剂精准靶向治疗的临床应用，最终使患者最大程度获益。
图1 共识标题截图
共识1：MET 14跳突是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。
共识2：MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一，可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物，临床应重视MET基因扩增检测。
共识3：MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益阈值尚需进一步研究。
图2 非小细胞肺癌中MET异常的发生率和临床意义
共识4：晚期NSCLC患者强烈推荐进行MET 14跳突检测；晚期初治和EGFR-TKI耐药后NSCLC患者推荐进行MET基因扩增检测。
用于MET检测的样本类型主要包括肿瘤组织样本、细胞学样本以及液体样本等。其中肿瘤组织样本优先使用肿瘤组织石蜡样本，包括手术和活检样本。细胞学样本包括胸腹腔积液、支气管刷检、支气管内超声引导细针穿刺活检样本、痰、肺泡灌洗液等。对于不能获得组织或细胞学样本的晚期NSCLC患者，MET 14跳突可考虑血液检测。部分发生脑膜转移的晚期NSCLC患者脑脊液对颅内肿瘤的循环肿瘤DNA（ctDNA）具有富集作用，也可考虑获取脑脊液进行相关检测。需注意的是，血液和脑脊液中ctDNA含量很低，与组织样本检测相比灵敏度较差。
共识5：MET 14跳突可使用逆转录即时荧光定量PCR（RT-qPCR）、DNA二代测序或RNA二代测序进行检测，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测。MET 14跳突位点形式多样，临床检测和判读中需特别注意。
表1 非小细胞肺癌MET第14号外显子跳跃突变常见检测方法
共识6：MET基因扩增可采用荧光原位杂交（FISH）和二代测序进行检测，FISH是检测MET基因扩增的金标准，二代测序检测MET基因扩增尚需进一步优化和验证。
SAVANNAH研究结果表明奥希替尼耐药后MET高扩增（FISH GCN≥10）的患者奥希替尼联合赛沃替尼治疗显示出良好的临床疗效。
表2 非小细胞肺癌MET基因扩增常见检测方法
MET蛋白过表达的检测方法为免疫组织化学（IHC）。值得注意的是，目前国内外检测MET的抗体存在多样性，并且不同抗体的染色性能存在差异，尚没有统一的判断标准。
目前临床研究的判读标准结合了相关抗体在肿瘤细胞中的表达强度和百分比，如TATTON 和SAVANNAH 研究中入组了MET IHC ≥50%肿瘤细胞强染色（3+）的患者，所用抗体克隆号为SP44；INSIGHT研究入组了≥50%肿瘤细胞强染色（3+）或中等染色（2+）的患者，所用抗体克隆号为D1C1；NCT01610336研究也入组了≥50%肿瘤细胞强染色（3+）或中等染色（2+）的患者，所用抗体克隆号为3077。鉴于当前抗体的多样性以及判读标准尚未统一，进行不同抗体的一致性对比研究十分必要，并需要更多的临床研究来证实MET蛋白过表达的临床价值，进一步明确判读标准和获益阈值。SAVANNAH 研究显示奥希替尼耐药后MET IHC≥90%的肿瘤细胞3+的患者可以从奥希替尼联合赛沃替尼治疗中获益。《共识》中建议IHC检测结果应至少包括所使用的抗体信息、肿瘤细胞中阳性百分比和染色强度。
共识7：晚期NSCLC MET检测首选肿瘤组织/细胞学样本，采用包括MET的多基因联检平台（RT-qPCR或二代测序）检测MET 14跳突，DNA二代测序检测结果阴性时，可考虑采用RNA样本补充检测；晚期NSCLC患者尤其是EGFR-TKI耐药后患者推荐FISH检测MET基因扩增。当组织/细胞学样本不可及时，可选择液体活检样本进行MET 14跳突的检测。
图3 非小细胞肺癌MET检测路径
此外，《共识》中建议，对晚期NSCLC患者，尤其是EGFR-TKI耐药患者，鉴于MET 蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，当肿瘤组织较充足时，可考虑IHC检测MET蛋白过表达。
MET 14跳突报告规范：DNA二代测序报告中应包括明确的变异名称描述（MET 14跳突）、突变位点信息、突变位点占比（variant allele frequency）以及参考转录本信息（MET基因常用转录本有NM_000245和NM_001127500，两者序列编号有区别需特别注意）等。
MET基因扩增报告规范：在FISH检测报告中建议至少包括评估的肿瘤细胞数量、平均MET拷贝数/细胞、平均CEP7拷贝数/细胞、平均MET拷贝数与平均CEP7拷贝数的比值以及发生扩增的肿瘤细胞比例等。在二代测序检测报告中应包括明确的变异信息描述、基因拷贝数信息，以及检测平台本身对MET基因拷贝数变异的阳性判定阈值。对于使用液体样本进行MET基因扩增检测的二代测序报告，考虑到液体检测目前灵敏度较低，报告应注明假阴性率较高等相关信息。
此外，进行MET检测的实验室应做好室内质控和室间质评，以优化规范的检测流程，确保实验操作的准确性以及检测结果的有效性。同时，由于MET异常较为复杂，临床解读MET检测结果存在一定的挑战，建议建立临床病理沟通机制，确保临床病理及时进行沟通。
虽然MET在NSCLC中属于少见驱动基因，但由于我国肺癌患者人群基数庞大，因此存在MET异常的患者为数不少。随着我国首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼的获批上市，为MET异常的患者带来了长期生存的希望。本次《共识》的发布，将推动临床MET检测的规范化，提高MET检测的准确性，从而为MET精准治疗提供指导，惠及更多患者。
附录1：《共识》中列出的常见报道MET 14跳突位点
参考文献：
[1]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11): 1094-1103. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20220606-00491.
