免疫治疗可以说是肿瘤治疗的一场翻天覆地的革命，它改变了诸多癌种的治疗范式，但是并不是所有的患者都能够从免疫治疗中受益，而到底哪些患者敏感、哪些患者耐药，则需要寻找有效的生物标志物来预测。 关注免疫治疗的读者想必此时该会心一笑，这应该算个老大难问题了。PD-L1水平、肿瘤突变负荷（TMB）等等标志物已经有一些研究支持，但是至今我们还没有一个预测效果好、又方便测定的标志物。 近期，《自然医学》杂志背靠背发表了两项研究，提出了一种新的预测标志物，血浆白介素-8（IL-8）水平！两项研究分别回顾了有关PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的临床研究，分析了近3000名患者，发现基线IL-8水平与预后不良显著相关[1,2]！ 进一步分析显示，高IL-8水平与更高的肿瘤嗜中性粒细胞/单核细胞浸润、更差的T细胞功能、更弱的抗原递呈有关。 一方面，IL-8水平可以作为免疫治疗受益人群的标记物；另一方面，以高IL-8表达作为靶点，开发新的治疗方法，或许是免疫检查点抑制剂耐药的一个关键破局点。 高IL-8水平与免疫抑制细胞肿瘤浸润、T细胞功能不良、患者预后更差有关 IL-8是一种细胞因子，有CXCR1和CXCR2两个受体。IL-8由单核细胞、内皮细胞和各种上皮细胞产生，参与感染反应、炎症反应和癌症发生[3]。IL-8可以招募嗜中性粒细胞，刺激血管生成和肿瘤细胞的增殖，此前研究也有发现，较高的IL-8水平与肿瘤分级/分期更晚、肿瘤负荷更高有关[3,4]。 但是，IL-8与免疫治疗预后之间的关系，尚且还没有在大规模的临床研究中得到证实。 第一篇论文来自耶鲁大学医学院、百时美施贵宝等多家机构和企业的研究人员。研究团队通过回顾分析四个随机的3期临床试验，评估了血清IL-8水平对晚期癌症患者抗肿瘤预后的影响，并研究了血清IL-8水平与已知的免疫治疗生物标记物（例如PD-L1和TMB(肿瘤突变负荷)）之间的关联以及肿瘤的免疫状况。总共纳入了4项3期临床研究，CheckMate 067（黑色素瘤）、CheckMate 017（鳞状非小细胞肺癌）、CheckMate 057（非鳞状非小细胞肺癌）和CheckMate 025（肾细胞癌），调查了1344名患者的血浆IL-8水平。 总的来说，有27.1%-34.3%的患者基线血浆IL-8水平≥23pg/ml，这部分患者明显总生存期更短。影响最严重的还要数在CheckMate 067研究中采用PD-1+CTLA-4双免疫治疗联合的黑色素瘤患者，高IL-8与低IL-8水平患者之间的生存风险比竟然超过3倍。 不过，IL-8与预后的负相关也不仅限于双免疫这一组，免疫治疗单药、双药、与mTOR抑制剂依维莫司联用或与化疗多西他赛联用，都表现出了这一相关性。 另外，分析结果显示IL-8水平和PD-L1表达相关性很低，可以认为IL-8对生存的影响是独立的。 高IL-8水平患者OS更短 为了进一步评估IL-8的作用，研究者们还分析了血浆IL-8水平、肿瘤关键免疫转录物质的表达以及循环免疫细胞群之间的关系。血浆IL-8水平与肿瘤中CXCL8基因表达、嗜中性粒细胞/单核细胞计数呈正相关。肿瘤中IL-8的水平则与肿瘤中IFN-γ、T细胞浸润相关转录负相关。 这说明，IL-8存在对适应性免疫的抑制作用，影响抗原递呈和效应T细胞的抗肿瘤活性，肿瘤来源的IL-8还与免疫耐受髓样细胞浸润有关系。 红色表示正相关，蓝色表示负相关 大小表示相关性强弱 第二项研究关注的则是PD-L1抑制剂，纳入了3项临床研究：IMvigor 210（转移性尿路上皮癌，2期）、IMvigor 211（转移性尿路上皮癌，3期）、IMmotion 150（转移性肾细胞癌，2期）。研究分析了所有1445名患者的血浆IL-8，还进一步评估了肿瘤及外周血单核细胞的RNA表达。 与第一项研究结果类似，IL-8水平较高同样与较差的预后有关。另外，这项研究中有一个小小的新发现，虽然在统计学上没有显著差异，但是血浆IL-8水平对免疫治疗单药组的影响似乎比联合用药组更加明显。 高IL-8水平患者预后更差（局部） 研究者进一步对5名响应免疫治疗的患者和5名耐药患者的外周血单核细胞亚群进行了RNA测序。 IL-8在髓细胞中表达更高，且与响应免疫治疗的患者相比，耐药患者体内产生IL-8的髓细胞和淋巴细胞比例更高，IL-8水平也更高。在IL-8高表达的髓细胞中，炎症基因表达更高，与抗原递呈相关的基因，比如人类白细胞抗原（HLA）和IFN-γ诱导基因都有所下调。 同样的，研究者也发现，IL-8也存在对T细胞功能的抑制。在低IL-8水平的患者中，CD8+T细胞活化标记表达水平更高。这表明高IL-8很可能导致对抗肿瘤免疫的抑制，而靶向IL-8则是破解免疫治疗耐药的一种潜在方法。 响应免疫治疗和耐药患者之间IL-8表达存在显著差异 总结一下，这两项研究提出，IL-8可能是免疫检查点抑制剂耐药的驱动因素。除了对直接执行抗肿瘤免疫的T细胞的影响之外，免疫抑制性髓细胞的浸润也是关键。 寻找免疫治疗预后标志物是长期以来科学家们的努力方向，血浆IL-8水平则为我们提供了一个新的可靠的、容易测量的选择。当然，这还需要前瞻性研究的进一步验证。 在两篇论文来的最后，研究人员都提出了可开发靶向IL-8的癌症候选药物的观点。 希望免疫治疗越走越好。
来自罗氏旗下基因泰克、荷兰癌症研究所等的研究人员在1445名接受了PD-L1单抗atezolizumab治疗的转移性尿路上皮癌（mUC）和转移性肾细胞（mRCC）癌患者中评估了血浆、外周血单核细胞和肿瘤内IL-8水平与临床结果之间的关联。这项研究分析是通过三项大型临床试验而进行，其中两项研究针对的是mUC患者，一项研究针对的是未经治疗的mRCC患者。
